精神分裂症是一種負擔沉重的疾病，儘管有多種可行的藥物可供選擇，但治療起來仍然充滿挑戰。幸運的是，一些新型藥物正在開發中，旨在克服現有治療方法的侷限性。
多巴胺拮抗劑的侷限性
50多年來，阻斷多巴胺訊號傳導的抗精神病藥物一直是治療精神分裂症的標準藥物。它的盛行是基於經典的多巴胺假說，該假說認為D2受體與精神症狀有關。
不幸的是，阻斷D2受體也會引發一些與運動相關的副作用，如遲發性運動障礙和運動遲緩。第二代抗精神病藥物在某些方面更容易耐受，但它們也會產生代謝副作用，這可能會加劇現有的不依從問題。
精神分裂症研究的新方向
精神分裂症研究現已超越了最初對多巴胺的關注。現在，它包括對膽鹼能系統、穀氨酸和NMDA受體以及最近發現的痕量胺相關受體（TAARs）的新認識。針對這些非多巴胺能通路的幾種藥物正處於不同的開發階段。
1）美國食品及藥物管理局於今年9月批准了 KAR-XT（xanomeline-trospium）。這是幾十年來第一種獲得FDA批准的精神分裂症新治療方法。
Xanomeline是一種口服的毒蕈鹼激動劑，每天兩次，靶向M1和M4受體。由於與外周毒蕈鹼拮抗劑曲司泮聯合使用，它不會產生典型的膽鹼能副作用。對KAR-XT進行評估的EMERGENT臨床試驗顯示出積極的總體效果，與安慰劑相比，其陽性和陰性症狀評分均有顯著改善，並且在為期52周的開放標籤試驗中持續改善。KAR-XT還具有良好的代謝特徵，不良反應報告很少。在一年的治療過程中，KAR-XT沒有出現嚴重的副作用，特別是體重增加和代謝功能障礙，也沒有出現錐體外系症狀，這凸顯了它為精神分裂症患者提供有意義的、差異化選擇的潛力。
2）TerXT也在加速發展。這是一種正處於臨床前開發階段的xanomeline 和trospium前體藥物。其每日一次的口服和長效注射製劑將在劑量和依從性方面帶來優勢。
3）NBI-1117568是一種正在開發的化合物，作為一種選擇性正交劑，它也以M4受體為靶點。這種口服藥物每日一次，據報道，前期試驗僅在四種測試劑量中最低的一種劑量上獲得了積極的第二階段資料，並計劃在2025年進行第三階段試驗。
4）另一種靶向毒蕈鹼類M4受體的口服藥物埃莫拉里丁（emraclidine）正在進行2期試驗。它在第一階段試驗中顯示出治療陽性和陰性症狀的前景。與KAR-XT相比，它每天一次的劑量和最小的胃腸道影響可能是一個優勢。
5）Ulotaront正在進行3期試驗，它是首個以TAAR1為靶點的精神分裂症藥物。儘管2期試驗結果良好，並因此獲得了FDA授予的突破性療法稱號，但3期試驗的初步結果顯示，與安慰劑相比，症狀評分並沒有明顯改善。住友製藥公司解釋說，這可能是由於 “安慰劑反應大”，“這在精神病臨床研究中是有據可查的”。住友製藥和大冢製藥計劃繼續與美國食品藥品管理局合作開展下一步工作。
正在研究中的輔助療法
還有其他一些非多巴胺能機制的藥物，用於治療精神分裂症的殘餘症狀也接受了評估，結果喜憂參半。
研究人員研究了一種被批准用於帕金森氏精神病的5-HT2A反向激動劑和拮抗劑 Pimavanserin，將其作為精神分裂症陰性症狀的治療藥物。不過，它在3期試驗中仍未達到主要終點。
甘氨酸轉運體-抑制劑iclepertin作為精神分裂症認知障礙的輔助藥物，3期研究正在進行中，此前的2期研究取得了令人鼓舞的結果，顯示在耐受性良好的劑量下認知能力有所改善。
作為精神分裂症認知障礙的一種潛在治療方法，另一種受到關注的化合物是ALTO-101，它作為一種PDE4抑制劑，具有獨特的機制，而且可以經皮給藥。二期試驗剛剛開始，預計明年將取得初步結果。
精神分裂症的研究方向發生了令人興奮的轉變，因為它現在正在探索多巴胺受體以外的新靶點。研究人員、處方醫生、患者和護理人員都希望能帶來更有效、耐受性更好的治療方案。
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