口服司美格魯肽、長效、mRNA疫苗，這些劃時代的創新藥是怎麼創造奇蹟的
天津大學泰達醫院 李青
胰島素可以口服了，、高血脂不用每天服藥了，這不是夢想。
2024年1月26號，國家藥監局正式批准司美格魯肽片劑在我國上市。
司美格魯肽是一種，降糖之外還有心血管保護作用：減少心血管疾病的發生風險、降低心血管疾病的死亡率，以及明確的減重效果。所以這個藥一直受追捧，甚至一針難求。片劑的上市能很大程度上滿足人們的需求。
早在2017年12月，司美格魯肽針劑就被FDA批准上市，新上市的片劑，藥物成分並沒有改變，那有何神奇之處呢？
司美格魯肽屬於多肽類物質，和胰島素一樣，多肽類物質如果口服的話，會被胃酸和消化道內的蛋白酶破壞，所以這類藥只能注射給藥。
司美格魯肽片劑的創新點是，藥物中添加了吸收增強劑SNAC，可以保護藥物成分不被胃內的蛋白酶降解，所以能口服給藥。這個創新技術不僅可用於司美格魯肽，也能用於其他肽類藥物，還能用於胰島素治療，此後，各種口服胰島素會陸續上市。
SNAC的全名叫（N-[(2-羥基苯甲醯)胺基]）辛酸鈉），這是一種腸道滲透促進劑，可以和多肽一同粘附在胃粘膜上，從而促進胃粘膜吸收。首先，當片劑在胃內崩解後，SNAC透過緩衝作用升高胃內區域性pH，中和了區域性胃酸的酸性，減少了胃蛋白酶對司美格魯肽的降解。緊接著，SNAC結合到胃細胞的脂質膜中，促進司美格魯肽跨細胞膜快速吸收入血。
小時候看電影，男主角為了透過敵佔區傳遞情報，想盡各種辦法隱藏、偽裝，經過千辛萬苦終於將情報完好無損的送達目的地。
藥物遞送技術也是如此。科學家為了將藥物中的有效成分送達靶器官，也是想盡各種辦法減少吸收過程中的破壞，這種藥物遞送系統，目的就是在恰當的時機將適量藥物遞送到正確位置，從而增加藥物的利用效率，提高療效，降低成本，減少毒副作用。
如果說肽類藥物的藥物遞送技術神奇，那麼基因治療的藥物遞送技術更神奇，半年打一針就能有效降脂的長效降脂藥英克司蘭就是基因藥物遞送技術的產物。
我們都知道，的危害大，其中的低密度脂蛋白是導致冠心病、腦梗等動脈粥樣硬化的罪魁禍首。在低密度脂蛋白的合成過程中，有一個關鍵物質叫PCSK9，如果能抑制PCSK9的產生，就能降低低密度脂蛋白。常用的他汀類降脂藥、單抗類降脂藥就是透過抑制PCSK9來降血脂的。
但是，他汀需要每天服藥，單抗也需要每週注射，而且這些藥物還有一定的副作用。有沒有一種長治久安的辦法長期抑制PCSK9的合成呢？
當然可以了，那就是基因技術。
蛋白質是由基因決定的，用外來的基因干擾某一種物質的基因，就能干擾這類物質的生成，而且效果維持半年時間。這就是小干擾RNA技術，這項技術還獲得了2006年的諾貝爾醫學獎。
但是，理想很豐滿，現實很骨感，實驗室能做到的事情，人體卻做不到，原因是RNA是一種極為脆弱的分子，無論是口服、皮下注射還是靜脈注射，都很快被人體內的各種酶切碎，根本到不了目的地。
實驗室已經實現小干擾RNA長期抑制PCSK9的轉錄與合成，但怎樣在人體把RNA送達目的地肝臟是一個大問題，這個問題從2006年一直困擾到現在。
後來，奈米技術的出現為RNA分子的體內遞送成為可能。
奈米脂質顆粒是一種類球狀物質，就像一個堅固的“裝甲外殼”，將RNA包裹起來，以避免各種酶的破壞，護送RNA安全到達目的地發揮作用。
半年打一針的長效降脂藥英克司蘭，就是奈米脂質顆粒包裹的小干擾RNA。英克司蘭經皮下注射後，透過皮下組織吸收入血，並在血液迴圈這條“高速公路”上平穩前行，直至抵達最終目的地肝細胞。因為脂質體表面帶有一種和肝細胞特異性結合的物質，所以只被肝細胞攝取、吸收，從而干擾PCSK9的合成，降低低密度脂蛋白。
不僅僅是英克司蘭，2023年獲得諾貝爾醫學獎的mRNA疫苗，也是透過奈米脂質顆粒這種藥物遞送技術進入體內發揮作用的。
小干擾RNA技術不僅用於降脂，也能用於降壓。
導致高血壓的一個關鍵物質叫血管緊張素II，最常用的兩類降壓藥普利類降壓藥和沙坦類降壓藥就是針對血管緊張素II而控制血壓的，前者減少其生產，後者阻斷其作用。但這兩類藥都是每天服藥才能發揮作用。
針對血管緊張素II的小干擾RNA也能長期抑制血管緊張素II的合成，但也是因為無法將小干擾RNA送達目的地而無法作為一種治療藥物。
也是因為奈米脂質顆粒技術的遞送，使小干擾RNA作為一種長效降壓藥成為可能。這個藥就是Zilebesiran，目前還沒有中文名字。和英克司蘭一樣，也是皮下注射給藥，打一針管半年。
打一針管半年，就像疫苗預防疾病一樣神奇，所以英克司蘭和Zilebesiran有高血脂“疫苗”和高血壓“疫苗”之稱，預計不久的未來，糖尿病“疫苗”也會面世。
在奈米脂質顆粒等藥物遞送系統的加持下，小干擾RNA技術使慢性病甚至腫瘤擺脫每天用藥不再是夢想。
而藥物遞送系統就像一對神奇的翅膀，助力人類更加健康。
