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歷時17年，前瞻性研究揭示更年期激素應用與風險之間的聯絡
撰文｜Nina
心血管疾病佔全球死亡原因的30%左右，既往研究顯示，女性罹患心血管疾病的時間往往比男性晚，同時，女性的心血管疾病與更年期過渡期間的激素變化顯著相關[1,2]。更年期的主要治療方案——激素替代治療對心血管風險有何影響，一直沒有定論。
2007年，瑞典烏普薩拉大學的研究團隊開展了一項模擬目標試驗，前瞻性地探索更年期激素治療方案對心血管風險的影響，該研究在2020年完成資料收集，歷時17年，完整結果於近期發表在BMJ上[3]（圖1）。
圖1 研究發表在BMJ
這項研究表明：
口服雌激素-孕激素治療與心臟病和靜脈栓塞風險增加相關。
替勃龍的使用與缺血性心臟病、和心肌梗死風險增加相關，但與靜脈血栓栓塞風險無關。
不同激素組合和給藥方法對心血管疾病風險的影響不同，臨床應對此給予重視，採取相應的預防措施或選擇個體化的激素治療方案。
更年期激素治療與心血管風險的關係，證據並不一致
更年期是女性一生中重要的生理時期之一，在這一特殊時期，女性雌激素水平下降，促卵泡激素濃度增加，這些激素變化可能導致神經內分泌系統受到影響，從而引發熱潮紅、盜汗、睡眠障礙、焦慮和記憶喪失等症狀[3]。
系統性更年期激素治療主要是基於雌激素，在早期研究中（例如美國的Nurses’ Health Study和英國的General Practice Research Database），雌激素治療被認為能夠帶來潛在的心血管益處；但在隨後的隨機試驗，包括Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study （HERS）和Women’s Health Initiative試驗中，研究者得出了相反的結論[3]。
此外，上述研究的侷限性也限制了研究結論的普適性，例如，HERS和Women’s Health Initiative試驗都只研究了一種型別的更年期激素治療，它們的參與者平均年齡分別為67歲和63歲，這並不是當今開始更年期激素治療的典型時機。因此，迫切需要一項更大型、覆蓋年齡廣、覆蓋不同治療方案的研究來彌補激素治療與心血管風險之間關係的證據空白[3]。
基於這一研究目的，瑞典烏普薩拉大學的研究人員設計了“模擬目標試驗”，透過觀察性資料來模擬隨機對照試驗的框架，以減少選擇偏差和不朽時間偏差，希望為上述研究話題提供更加科學的結論[3]。
模擬目標試驗：近100萬人參加，歷時13年收集資料
該研究是基於瑞典國家註冊的模擬目標試驗，設計了138個巢狀試驗，每個試驗每月啟動一次，從2007年7月開始，直至2018年12月結束，隨訪直至2020年12月。
研究物件為2007年至2020年間，年齡在50至58歲之間，且在過去兩年中未使用激素治療的919614名女性。排除了有缺血性心臟病、中風、外周血管疾病、外周動脈疾病或癌症病史的女性，以及接受過雙側卵巢切除術、單側卵巢切除術兩次、子宮切除術或絕育手術的女性。
圖2 研究設計示意圖
在這項研究中，過去兩年內未使用激素治療的女性根據特定月份的處方註冊資料被分配到八個治療組：口服聯合治療組（接受每天同時服用雌激素和孕激素治療）；口服聯合序貫組（接受雌激素和孕激素序貫給藥治療）；口服雌激素組（僅服用雌激素，無孕激素）；口服雌激素與區域性孕激素組；替勃龍組；經皮聯合組（經皮接受雌激素和孕激素聯合治療）；經皮雌激素組；未啟動更年期激素治療組（在研究期間未開始任何激素治療，作為對照組）。
不同治療方式的心血管疾病風險不同，醫生和患者都要重視！
研究期間，共有77512名女性開始更年期激素治療，842102名女性沒有接受任何治療。在隨訪期間，共有24089起心血管事件記錄在案：其中10360起（佔43.0%）為缺血性心臟病事件，4098起（佔17.0%）為腦梗死事件，4312起（佔17.9%）為心肌梗死事件，9196起（佔38.2%）為靜脈血栓栓塞事件。
圖3 參與者的激素治療情況
圖4 研究期間心血管事件發生情況
值得重點關注的研究結果如下：
向上滑動檢視
• 在意向治療分析中，使用替勃龍與心血管疾病風險增加顯著相關（HR：1.52，95%CI，1.11至2.08）。此外，啟動替勃龍或口服雌激素聯合孕激素治療的女性顯示出更高的缺血性心臟病風險，HR分別為1.46（95% CI 1.00至2.14）和1.21（95% CI 1.00至1.46）。
• 在靜脈血栓栓塞風險方面，接受口服雌激素-孕激素聯合治療、序貫治療和僅雌激素治療的女性顯示出更高的風險，HR分別為1.61（95% CI 1.35至1.92）、2.00（95% CI 1.61至2.49）和1.57（95% CI 1.02至2.44）。
不同治療方案的風險結果不同——
• 替勃龍的使用與腦梗死和心肌梗死風險增加相關，HR分別為1.97（95% CI 1.02至3.78）和1.94（95% CI 1.01至3.73）。
• 口服雌激素-孕激素聯合治療增加了缺血性心臟病風險（HR1.21，95% CI，1.00至1.46）和靜脈血栓栓塞風險（HR1.61，95% CI，1.35至1.92）。
• 序貫治療的靜脈血栓栓塞風險顯著增加（HR2.00，95% CI，1.61至2.49）。
• 僅雌激素治療的靜脈血栓栓塞風險增加（HR1.57，95% CI，1.02至2.44）。
圖5 心血管風險HR森林圖
小結
這項研究透過模擬目標試驗的設計，重新評估了當代更年期激素治療與心血管疾病風險之間的關係，特別是在更年期過渡年齡的女性中。研究結果強調了不同激素治療方案對心血管疾病風險的多樣化影響，提示臨床醫生在選擇治療方案時應考慮個體患者的心血管風險因素。同時，這項研究的結果或可幫助醫生和患者正確認識到更年期激素治療的獲益與風險，從而更好地權衡治療的潛在風險與益處。當然，僅有這項研究的結果，遠不足以指導臨床工作，未來還需要更多研究進一步探討在不同遺傳背景的患者群體中使用更年期激素治療的風險與獲益，動態評估治療策略，以進一步最佳化當前的診療路徑。
參考文獻：
[1] Joseph P, Leong D, McKee M, et al. Reducing the Global Burden of Cardiovascular Disease, Part 1: The Epidemiology and Risk Factors. Circ Res2017;121:677-94. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.308903
[2] Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T. Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham study. Ann Intern Med1976;85:447-52. doi:10.7326/0003-4819-85-4-447
[3] Johansson T, Karlsson T, Bliuc D, Schmitz D, Ek W E, Skalkidou A et al. Contemporary menopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease: Swedish nationwide register based emulated target trial BMJ 2024; 387 :e078784 doi:10.1136/bmj-2023-078784
責任編輯丨小林
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