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引言
肺癌主要分為（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），非小細胞肺癌（NSCLC）佔所有肺癌80%，可以分為不同的組織學型別，主要包括腺癌（≥40%）和鱗癌（30%），以及較為少見的大細胞癌（LCC）（10%）。病理診斷是診斷腫瘤的“金標準”，最重要的是病理診斷部分，腫瘤的鑑別診斷常常運用免疫組化的方法來實現，那麼肺癌常用的免疫組化指標有哪些？其臨床意義是什麼？本文帶大家一起解讀。
01
定義
免疫組化（IHC）是應用免疫學基本原理——抗原與抗體特異性結合的原理，透過化學反應使標記抗體的顯色劑顯色來確定組織細胞內抗原（多肽和蛋白質），對其進行定位、定性及相對定量的研究。
02
免疫組化在肺癌中的作用
1. 判斷是否患有肺癌和肺癌的惡性程度；
2. 對肺癌進行更深入的病理分型以幫助指導臨床治療方案；
3. 在發現轉移瘤的時候幫助確定原發部位。
03
2024年 CSCO 指南推薦指標
肺腺癌：TTF-1、Napsin A；
肺鱗癌： P40 、 CK5/6 ， P63（P63也可表達於部分腺癌中，前二者對鱗癌的特異性相對更高） ；
小細胞癌： CD56、Syno、CgA、INSM1、TTF-1、CK、Ki-67。
（一）腺癌
TTF-1（甲狀腺轉錄因子-1）
1. 75%-85%肺腺癌表達，也表達於肺神經內分泌，鱗癌通常不表達；
2. 分化越差（如浸潤性粘液腺癌、膠樣腺癌）則越可能表達缺失；
3. 在肺的轉移性腺癌中，TTF-1幾乎不表達。
Napsin A（新天冬氨酸蛋白酶 A）
1. 70%-90%的肺腺癌表達，3%肺鱗癌表達，肺神經內分泌腫瘤不表達，與TTF-1結合是檢測腺癌最好的標誌物組合；
2. 在肺腺癌中表達也與組織學型別、分化程度具有相關性；
3. 部分轉移性肺癌表達，如腎細胞癌、少部分甲狀腺乳頭狀癌、子宮內膜腺癌、卵巢腺癌、膽管細胞癌等。
CK7（細胞角蛋白-7）
1. 敏感性高，幾乎100%肺腺癌表達；
2. 特異性差 ，30%-60%肺鱗癌表達，表達廣泛見於乳腺、胃、卵巢、子宮等多個器官的腺癌，需與 TTF-1、NapsinA 聯合應用。
SP（肺泡表面糖蛋白）
1. 主要見於分化程度較高的具有Ⅱ型肺泡上皮細胞/Calar細胞分化特徵的腺癌；
2. 在分化較差的肺腺癌中，常常表達缺失。
（二）鱗癌
P63/P40：P40是P63 蛋白的一個亞型，它們都位於細胞核內，超過90%的肺鱗病會強烈表達，腺癌則基本不表達。
CK5/6：超過3/4的肺鱗癌陽性，上皮樣間皮腫瘤高表達，因此需要與P63結合使用；與分化、分級無關。
DSG3：85%~90%的肺鱗癌表達DSG3；幾乎不表達於肺腺癌（<2%）。
（三）神經內分泌腫瘤
CgA、Syn和CD56
CgA（嗜鉻素A）+Syno（突觸素）+CD56是最常用的神經內分泌腫瘤標誌物組合， 其中CgA的特異性最強，CD56 最為敏感但缺乏特異性。Syno在小細胞肺癌中表達較多，在鱗癌表達極少，因此可用於小細胞癌與肺鱗癌的鑑別診斷。
Ki-67（增殖指數）
1. Ki-67有助於鑑別不同型別的神經內分泌腫瘤。如典型類癌的Ki-67增殖指數≤5%（低級別），非典型類癌為5%~20%（中級別），大細胞肺癌≥60%（高級別），小細胞肺癌為50%～100%（高級別）；
2. Ki-67陽性率越高，腫瘤生長越快，組織分化越差 ，對化療也越敏感。
（四）小細胞肺癌
1. CgA+Syn+CD56是最常用的神經內分泌腫瘤標誌物組合。
2. Ki-67是鑑別小細胞肺癌和低中級別神經內分泌腫瘤的重要指標，Ki-67在小細胞肺癌中一般較高，為50%～100%。
3. 2023版CSCO指南里新增了INSM1（胰島素瘤相關蛋白1）作為小細胞肺癌的免疫組化標誌物，多項研究證明了INSM1在肺神經內分泌腫瘤具有優秀的敏感性和特異性。
而且INSM1是細胞核染色，上述3個經典的標誌物是細胞質或細胞膜染色，對組織損傷較重的標本，INSM1核染色更明顯，採用INSM1更有優勢。
04
根據免疫組化鑑別不同腫瘤
表1 肺腺癌與肺鱗癌的鑑別
肺癌與胸膜間皮瘤的鑑別
1. 尚無100%的特異性標誌物，因此應至少選擇2個間皮和2個上皮標誌物。
2. 根據抗體的敏感度和特異度，間皮瘤最好的標記為鈣視網膜蛋白（Calretinin）、CK5或CK5/6、Wilms 腫瘤基因1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和D2-40。
大細胞肺癌的鑑別
大細胞肺癌是一種未分化的非小細胞肺癌，其在細胞學和組織結構及免疫表型等方面缺少小細胞癌、腺癌及鱗癌的特徵。由此可見，大細胞肺癌是一類排他性診斷，指的是除外小細胞癌、腺癌和鱗癌之後的排除性診斷。
臨床病例
1. 病理診斷：“右肺”穿刺組織，鏡下示浸潤性腺癌，請結合臨床。
免疫組化：TTF-1(+)，NapsinA(+)，P63(-)，CK5/6灶(+)，CDX-2弱(+)，villin小灶(+)，SATB2(-)，Her-2(2+)，EGFR(2+)，P53散在(+)，Ki67(+)80%，PD-L1(GR110)CPS=20。
答案：腺癌
2. 病理診斷：“左固有上葉開口”非小細胞癌，請等免疫。
免疫組化：CK5/6(3+)，P63(+)95%，TTF-1(-)，NapsinA(-)，ALK(-)，PD-L1(GR110)TPS=90%，P53(-)，P16(-)，Ki67(+)90%。
答案：鱗癌
3. 病理診斷：“右肺下葉”神經內分泌腫瘤，請等免疫。
免疫組化：癌細胞Syn、CgA、CD56和TTF-1陽性，CK部分陽性，NapsinA、P40和P63陰性，Ki67 index約90%。
答案：小細胞肺癌
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參考文獻：
[1].中華醫學會腫瘤學分會. 中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022年）[J]. 中華醫學雜誌,2022,102（23）:1706-1740.
[2].國家衛生健康委辦公廳. 原發性肺癌診療指南（2022年版）[J]. 協和醫學雜誌,2022,13（4）:549-570.
[3].中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．中國臨床腫瘤學會CSCO非小細胞肺癌診療指南［M］.北京:人民衛生出版社，2024
材料編碼：CN-20241113-00003
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
