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ROS1陽性晚期NSCLC患者再添新選擇。
近年來，隨著基因檢測技術的發展和普及，（NSCLC）診療領域越來越多的靶點被發現併成功成藥，為無數患者帶來了高效、低毒的治療新選擇。對於ROS1陽性晚期NSCLC患者，克唑替尼於2016年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，成為了首個針對ROS1融合陽性NSCLC的靶向治療藥物，隨後恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼也相繼獲批上市，豐富了患者的治療選擇。
近期，基於TRUST-I研究的療效及安全性結果，中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理了下一代ROS1-TKI他雷替尼的新藥申請（NDA），即用於一線治療ROS1陽性且先前未接受過ROS1-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的晚期NSCLC，這無疑為我國ROS1陽性患者靶向治療帶來了極具循證醫學證據的新選擇。附屬胸科醫院韓寶惠教授在肺癌臨床診療領域深耕多年，在臨床研究與實踐方面均積累了極為豐富的經驗。值此契機，【醫學界】誠邀韓寶惠教授圍繞“ROS1陽性晚期NSCLC患者的臨床診療”進行分享，暢談學術觀點，以期為臨床醫者帶來專業思考。
剖析ROS1陽性NSCLC診療現狀，仍存在未被滿足的治療需求
ROS1融合突變在NSCLC中的發生率較低，僅佔約1%～2%，但鑑於我國龐大的人口基數及眾多的肺癌患者，實際攜帶這一罕見突變的肺癌患者數量仍相當可觀。在當前臨床實踐中，ROS1融合已是晚期NSCLC患者的“必檢”基因，準確檢測出ROS1融合有助於患者的精準治療及延長生存時間。韓寶惠教授指出，基於DNA和RNA的二代測序（NGS）均可用於ROS1融合基因檢測，但DNA-NGS檢測存在漏檢風險。將DNA檢測與RNA檢測相結合，可彌補常規檢測方法可能的漏檢，有效提高融合基因檢出率。
在治療方面，ALK抑制劑克唑替尼被發現在ROS1陽性晚期NSCLC患者中也有良好的療效，由此開啟了ROS1靶向治療時代。然而，韓寶惠教授表示，多數接受靶向治療的患者會因耐藥或中樞神經系統（CNS）轉移而面臨疾病進展的困境。一代ROS1-TKI在顱內療效方面存在明顯侷限，且長期使用的不良反應較多。因此，研發更為有效、安全，且腦滲透性更高的新一代ROS1-TKI以滿足臨床應用的迫切需求，已成為當前ROS1陽性晚期NSCLC臨床診療的重要任務。
新一代ROS1-TKI展現入腦硬實力，療效和安全性資料令人鼓舞
他雷替尼是一種高效、具有CNS活性的新一代ROS1-TKI，韓寶惠教授強調，他雷替尼的問世，不僅解決了以往TKI腦滲透性不佳的難題，還降低了CNS不良反應的發生率，有望成為腦轉移人群一線治療的優選。
TRUST-I研究是一項II期、多中心、單臂研究，主要研究終點是根據RECIST 1.1評估的確認客觀緩解率（cORR），次要終點包括研究者評估的ORR、無進展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、反應持續時間（DoR）等。在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，TRUST-I研究公佈了最新結果：在TKI初治患者中，中位隨訪2年，他雷替尼的cORR高達91%，中位PFS仍未達到（NR），2年PFS率為71%，顱內ORR為88%，顱內DCR為100%；在TKI經治人群中，中位隨訪9.7個月，cORR為52%，mPFS為7.6個月，顱內ORR為73%，顱內DCR為93.3%，G2032R耐藥突變患者的ORR為67% [1] 。
圖1：TRUS-I研究緩解率結果
圖2：TRUS-I研究PFS分析結果
在安全性方面，他雷替尼中位暴露時間為12.2個月，最常見的治療相關不良事件（TEAEs）為穀草氨酸轉氨酶升高、腹瀉、谷丙氨酸轉氨酶升高、嘔吐等，大多數TRAEs為1-2級。由於他雷替尼減輕了對TRKB的抑制能力，從而減少了NTRK通路被抑制導致的神經毒性，患者CNS AE發生頻率較低，常見的CNS AE有頭暈、味覺障礙、頭痛等，大多數為1級。
總之，無論是在TKI初治還是既往接受克唑替尼治療的患者，他雷替尼均展現出了卓越的全身及顱內療效，同時安全性良好。此外，針對G2032R繼發性耐藥突變，他雷替尼亦表現出治療有效性，這進一步突顯了該藥在克服耐藥性中的作用。2024年6月，《Journal of Clinical Oncology》發表了TRUST-I研究全文，這不僅標誌著他雷替尼在ROS1陽性晚期NSCLC治療領域取得了重大突破，也預示著該藥物有望為這類患者帶來新的治療希望。
分享ROS1陽性NSCLC全程管理經驗，多措並舉助力ROS1陽性NSCLC實現“慢病化”
在精準醫療的浪潮中，ROS1-TKI為ROS1陽性晚期NSCLC帶來了更優的生存獲益，也推動了該類疾病向長期隨訪、全程管理的方向發展。韓寶惠教授結合豐富的臨床經驗，提出了ROS1陽性晚期NSCLC全程管理的策略，以助力這部分患者的“慢病化”管理。
首先，要關注療效評估與藥物的安全性。為確保治療效果，應每2-3個月進行一次腫瘤標誌物檢測，並定期進行影像學檢查，全面評估疾病控制情況，及時發現新發病灶。同時，治療過程中要密切關注藥物不良反應，尤其是可能影響患者生活質量的嚴重AE，確保及時識別AE並進行處理，以保證治療的安全性。其次，治療過程中人文關懷與心理支援不可或缺，在長期治療過程中，患者不僅面臨身體上的挑戰，還可能經歷心理上的波動，如焦慮和抑鬱等。因此，需為患者詳細解讀藥物說明書，提供不良反應的應對策略，並密切關注患者的心理狀態，適時提供心理支援和疏導，幫助他們建立積極的治療態度。最後，要緊跟科研進展，持續深入學習ROS1陽性NSCLC的最新研究進展，及時瞭解新的治療方案和藥物，從而為患者提供更有效的治療。
專家簡歷
韓寶惠
上海市胸科醫院
二級教授、博士生導師、呼吸內科名譽主任
中華肺癌學院執行院長
CSCO腫瘤血管靶向專委會前任主委
中國抗癌協會腫瘤精準診療專委會副主委
亞太醫學生物免疫學會腫瘤分會主委
上海市抗癌協會副理事長（第八屆）
上海市醫學會腫瘤靶分子專委會主委
上海市醫師學會呼吸學會副會長
上海市領軍人才、優秀學科帶頭人
擅長肺癌診斷及多學科治療，肺癌生物免疫靶向治療及抗腫瘤新藥臨床研究。獲中華醫學科技二等獎，第八屆中國呼吸醫師獎獲得者；第四屆中國健康產業創新一等獎，中國藥學會科學技術一等獎，多次獲上海市醫學科技獎二三等獎。發表肺癌領域文章300餘篇，牽頭中華醫學會《肺癌診療指南》主編《腫瘤生物免疫靶向治療》《超聲支氣管鏡技術》專著、主譯《抗腫瘤新生血管治療》，參編專著10餘部
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參考文獻：
[1] Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study[J]. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
