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中國新藥研發助推全球醫學科學新跨越
撰文 | 羊羊
根據2022年全球負擔統計資料，胃癌是全球第五大常見腫瘤，新發病例為97萬，超1/3的患者來自中國，嚴重威脅著人民群眾的生命健康[1]。對於晚期胃癌患者，能夠延長生存期的治療方案極為有限，尤其是既往治療失敗的患者，其預後狀況普遍較差，中位總生存期（OS）甚至不足10個月[2]，亟需探索新的有效治療方案。
Claudin18.2（CLDN18.2）是治療的潛力靶點，在31%-86%胃或胃食管交界處腺癌中呈中至高表達。CMG901（AZD0901）是一種潛在同類首創、靶向CLDN18.2的ADC藥物，由人源化CLDN18.2抗體透過可裂解連線子與單甲基auristatin E（MMAE）偶聯而成。臨床前研究表明，CMG901在胃癌和胰腺癌異種移植模型中具有強大的抗腫瘤活性，且在動物的藥代動力學研究揭示了良好的半衰期和劑量依賴性藥物暴露。這些證據都支援CMG901進一步的臨床研究。
基於此，中山大學防治中心徐瑞華教授團隊進一步開展了CMG901的首次人體I期KYM901試驗，評估了劑量遞增階段和劑量擴充套件階段在晚期實體瘤總人群和胃或胃食管交界處癌佇列中的安全性和抗腫瘤活性。2025年1月6日，Lancet Oncology線上發表了全文。
圖1.研究首頁截圖
全球首發！Claudin 18.2 ADC新藥臨床研究結果
KYM901是一項多中心、開放標籤、單臂的I期臨床試驗。2020年12月24日至2023年2月23日期間，研究共納入中國31家醫院、年齡≥18歲、ECOG PS評分為0~1、標準治療無效或尚無可用標準治療方案的27例晚期實體瘤患者（其中13例為胃癌/胃食管結合部腺癌，14例為）進行劑量遞增階段的研究，以及107例晚期胃癌或胃食管連線部癌患者進行劑量擴充套件階段的研究（劑量遞增為0.3~3.4mg/kg，劑量擴充套件為2.2~3.0mg/kg，Q3W）。
劑量遞增的主要終點是不良事件（AE）和劑量限制性毒性（DLT），劑量擴充套件的主要終點是客觀緩解率（ORR）和推薦的II期劑量（RP2D）。劑量遞增和劑量擴充套件的次要終點包括疾病控制率（DCR）、至緩解時間（TTR）、緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、OS、CLDN18.2表達、對CMG901的臨床反應與CLDN18.2表達之間的相關性等。
療效性分析
在劑量遞增和劑量擴充套件階段，2.2~3.0mg/kg佇列全分析集的113例胃癌或胃食管交界處癌患者經研究者（INV）評估的ORR為28%（95%CI：20-38），DCR為63%（95%CI：53-72）；在療效分析集中的109例患者中，ORR為29%（95%CI：21-39），DCR為65%（95%CI：55-74），中位DoR為7.9個月（95%CI：5.3-10.0）。中位隨訪9.0個月時，中位PFS為3.7個月（95%CI：3.3-4.9），中位OS為10.1個月（95%CI：6.8-13.9）。
在89例CLDN18.2高表達（在≥20%的腫瘤細胞中，任何膜染色強度為≥2+）的晚期胃癌患者中，確認ORR為35%，確認DCR為70%。2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三個劑量組的確認ORR分別為48%、24%和38%；確認DCR分別為71%、67%和75%。並且，無論既往治療線數如何，包括既往接受過≥3線治療，均能觀察到確認ORR；既往紫杉醇或抗PD-1治療的患者觀察到相似ORR。所有Claudin 18.2高表達患者中，2.2mg/kg劑量組的中位PFS為4.8個月，中位OS為11.8個月。
研究最終確定CMG901的推薦劑量為2.2 mg/kg，為後續III期研究的開展提供了支援，提示CMG901有望在未來成為Claudin 18.2高表達胃癌/胃食管結合部腺癌患者的治療新選擇。
圖2.胃癌/胃食管結合部腺癌（A.最佳總體療效；B.治療反應的持續時間）
圖3.研究中PFS和OS的Kaplan-Meier曲線
(A)胃癌/胃食管結合部腺癌患者；(B) Claudin 18.2高表達胃癌/胃食管結合部腺癌患者。
安全性分析
在劑量遞增階段，未達到最大耐受劑量（MTD）。27例患者均發生至少一次治療期間不良事件（TEAE），其中5例（19%）患者發生與藥物相關的≥3級TEAE，最常見的TEAE是嘔吐（70%）、食慾下降（59%）、蛋白尿（59%）和貧血（56%）。
在劑量擴充套件階段，107例患者中15例（14%）發生至少一次與藥物相關的劑量減少，其中2.2mg/kg佇列3例（7%），2.6mg/kg佇列10例（20%），3.0mg/kg佇列2例（12%）。107例患者中8例（7%）因TEAE導致治療中斷，其中2.2mg/kg佇列3例（7%），2.6mg/kg佇列4例（8%），3.0mg/kg佇列1例（6%），最常見的原因是食慾下降（3%）和輸液相關反應（2%）。
劑量擴充套件階段最常見的TEAE是貧血（66%）、低白蛋白血癥（61%）、體重減輕（59%）、噁心（57%）、嘔吐（56%）、中性粒細胞計數減少（53%）、白細胞計數減少（51%）和食慾下降（50%），73例（68%）患者發生≥3級TEAE，最常見的≥3級TEAEs是中性粒細胞計數降低（21%）、貧血（14%）和嘔吐（10%）。治療相關的毒性在充分的支援治療中可得到緩解，患者整體耐受良好。
中國新藥研發助推全球醫學科學新跨越
CMG901（AZD0901）在既往接受過治療的CLDN18.2高表達晚期胃癌患者中表現出有前景的臨床療效，所有患者均觀察到抗腫瘤活性，在2.2mg/kg劑量組，確認ORR為48%，中位PFS為4.8個月，中位OS高達11.8個月。同時，CMG901（AZD0901）總體耐受性良好，具有可管理的安全性。目前，CMG901（AZD0901）的臨床研究已經拓展到CLDN18.2表達的晚期實體瘤，包括一項正在進行的用於≥2線患者的III期研究（NCT06346392）和2項II期研究（NCT06219941、NCT05702229）。
2023年11月8日，研究的初步結果亮相美國腫瘤學年會全體大會系列會議 (ASCO Plenary Series)，作為全球首個抗Claudin 18.2 ADC藥物臨床研究結果釋出，併入選2024 ASCO年會的Education Session (教育專場) 全體會議口頭報告，得到了國際同行的廣泛關注和討論。這一研究成果不僅為CMG901（AZD0901）在全球胃癌領域的進一步臨床開發奠定了堅實基礎，更在推動全球胃癌治療領域的發展中發揮重要作用。
對此，徐瑞華教授表示：“CMG901（AZD0901）單藥在晚期經治胃癌患者取得了顯著生存獲益，有必要繼續探索其在胃癌領域的一線治療潛力，從而改變胃癌臨床實踐。”我們期待，隨著相關研究的持續推進和深化，CMG901（AZD0901）最終能夠為全球實體瘤患者帶來治療效益，為全球健康事業貢獻力量。
參考文獻：
[1]https://gco.iarc.who.int/today/en
[2]Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014 Oct;15(11):1224-35.
[3]Ruan DY, Liu FR, Wei XL, et al. Claudin 18.2-targeting antibody–drug conjugate CMG901 in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KYM901): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2025 Jan 6. doi: 10.1016/ S1470-2045(24)00636-3.
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責任編輯：Sheep
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