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抗血小板治療方案的個體化策略正在平衡出血與缺血風險上展現新前景，為患者帶來更安全、精準的抗栓管理選擇
無論何種治療策略，抗血小板藥物都是冠心病二級預防的基石。雙聯抗血小板治療（DAPT）已成為急性冠脈綜合徵（ACS）或術（PCI）術後患者的標準療法，並獲得國內外權威指南的一致推薦[1，2]。然而，DAPT治療在帶來降低缺血風險的同時，也不可避免地增加了出血風險。如何平衡出血與缺血風險，使治療更為個體化，成為臨床實踐中的重大挑戰。在實際應用中，DAPT的藥物選擇和持續療程需要根據患者的具體情況進行調整，以達到最佳效果。醫學界特邀中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所呂曉希教授從藥學角度解讀DAPT個體化策略的最新進展以及自己的思考和經驗。
精準抗栓：抗血小板治療機制深度解讀與方案制定
隨著對血小板功能機制理解的深入，理想的抗血小板藥物應選擇性地抑制形成，且基本不干擾必要的止血機制。在這一背景下，呂曉希教授從血栓形成的原理和抗血小板藥物代謝特點出發，深入探討了DAPT決策的底層邏輯。
呂曉希教授介紹，血小板在血栓形成中，尤其是在動脈血栓和微血管血栓的形成中，起著核心作用。血管內皮損傷後，血小板迅速黏附在暴露的膠原表面，釋放二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2）進一步促進血小板聚集和活化，最終形成血栓。既往研究表明，阿司匹林透過抑制TXA2的合成有效降低血栓事件的發生。然而，僅使用阿司匹林時，血栓事件的發生率依然較高。為了提高抗血小板治療的效果，逐漸採用了阿司匹林與P2Y12受體抑制劑聯合應用的治療策略。
儘管不同P2Y12受體抑制劑的抗血小板機制相似，但由於藥物的化學結構、代謝途徑、受體結合的部位等方面的差異，其藥代動力學和藥效學特點不同，從而在抗栓強度和臨床獲益上表現各異。例如，氯吡格雷是前體藥物，其抗血小板作用依賴於CYP450酶的代謝。而新一代的普拉格雷和替格瑞洛則在代謝上有所簡化，普拉格雷僅需一步代謝即可轉化為活性代謝產物，快速發揮抗血小板作用；替格瑞洛作為活性藥物直接作用，不受CYP2C19基因型的影響，且具有更快速、充分且一致的抗血小板效果。在2009年PLATO研究公佈以來的近20年，沒有更強的抗血小板藥物上市，目前國內能夠應用到的抗血小板效果最充分的藥物就是替格瑞洛。
值得注意的是，儘管DAPT在大多數患者中取得了良好的治療效果，但仍需根據患者個體特徵進行調整。氯吡格雷的代謝依賴於CYP2C19酶，不同基因型的個體會影響藥物的代謝效率，導致血小板反應性差異及缺血性事件風險的增加。因此，瞭解並根據CYP2C19基因型調整氯吡格雷的劑量或選擇其他藥物，可以顯著減少不良心血管事件的發生。對於不受基因型影響的替格瑞洛，作為活性藥物，它在所有基因型患者中均能提供穩定的抗血小板效果[4]。
簡化抗栓：P2Y12受體抑制劑單抗治療的探索與展望
隨著介入器械的改進、介入技術的提高以及新型P2Y12受體抑制劑的廣泛應用，PCI術後的缺血風險已得到很好的控制，而安全性愈來愈受到關注，因此如何透過調整藥物組合、劑量及治療時長來降低出血風險成為大家關注的焦點。呂曉希教授對此分享了PCI術後患者早期降階為單藥P2Y12受體抑制劑治療的理論基礎和臨床研究。
呂曉希教授表示，早期的探索集中在阿司匹林劑量的降低，由於阿司匹林100mg以上才會產生抗血小板作用，但是它所帶來的胃腸道的出血風險的閾值大概是在 30mg。因此，很難透過減少阿司匹林的劑量來平衡出血/缺血風險。從藥學角度來看，P2Y12受體訊號通路能夠大程度上替代阿司匹林TXA2訊號通路，單用替格瑞洛對血小板的抑制效果並不劣於阿司匹林聯合替格瑞洛。考慮到阿司匹林存在胃腸道出血等副作用，PCI術後雙聯抗血小板治療是否能改為單藥治療？即在使用一段時間DAPT後，過渡到單一抗血小板藥物治療，在保持抗栓效力的同時，進一步降低出血風險。
隨著P2Y12受體抑制劑單藥治療的基礎醫學研究越發豐富，也有臨床研究探索了P2Y12受體抑制劑單藥治療的可行性和安全性，改變了既往循證的一些觀點。GLOBAL LEADERS研究[7]首次嘗試在PCI患者術後1個月停用阿司匹林，僅使用替格瑞洛進行單藥治療。研究結果顯示，單用替格瑞洛的治療效果與傳統的DAPT方案相當。這一突破性發現表明，在不增加缺血事件的前提下，P2Y12受體抑制劑單藥治療可以減少出血風險，提升治療安全性。而TWILIGHT研究[6]則進一步探討了替格瑞洛單藥治療與DAPT的差異。該研究發現3個月後單用替格瑞洛治療的抗血栓形成能力與替格瑞洛聯合阿司匹林治療的體外血栓形成能力相似。更為重要的是，在TWILIGHT研究當中，單用替格瑞洛組的缺血風險比替格瑞洛聯合阿司匹林治療組要低。究其原因，不是單藥抗血小板的抗栓作用比雙抗要高，而是因為單藥治療減少了出血所導致的停藥風險，減少出血就能減少停藥，減少停藥就增加了抗栓的保護。
最後，呂曉希教授強調，無論從循證醫學證據，還是從基礎醫學角度，縮短DAPT療程後過渡到P2Y12受體抑制劑單藥治療能夠解決患者很多之前未被滿足的治療需求，相信未來還會有一些最佳化的空間，比如藥物的劑量、藥物種類的選擇以及雙抗換成單抗的時間切點。目前指南已經明確提出ACS患者縮短DAPT療程、早期啟動單藥治療，應優先選擇P2Y12受體抑制劑而不是阿司匹林[1，2]。而在P2Y12受體抑制劑的選擇上，儘管指南沒有明確的推薦種類，但是參考其引用的研究結果，可以明確應首選新型P2Y12受體抑制劑。
總結
隨著更多臨床資料的積累，短期DAPT後換成P2Y12受體抑制劑單藥治療的適應症和具體方案將進一步明確，併為不同患者群體提供精準化的治療選擇，而替格瑞洛單藥治療的血小板聚集抑制率與替格瑞洛聯合阿司匹林的抑制率相似。基於藥代動力學和藥效學研究，在高出血風險的ACS患者中，短期DAPT後替格瑞洛單藥治療可能提供更加安全、有效的治療方案。
專家簡歷
呂曉希 教授
中國醫學科學院，北京協和醫學院藥物研究所臨床藥理課題組副研究員，研究生導師，呼吸和共病全國重點實驗室成員
從事非感染型慢性炎性疾病發病機制研究及創新藥物研發。負責多個國家自然科學基金專案及省部級基金專案，承擔多個國家級新藥研發專案。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等雜誌發表SCI論文三十餘篇，申請國家專利十餘項。研究工作獲得中華醫學會科技獎三等獎、教育部自然科學獎二等獎、北京市科學技術獎二等獎、北京市高校教學二等獎
APSB、藥學學報青年編委
中國民族衛生協會重症代謝疾病分會常委
國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會委員
中國藥理學會抗炎與免疫藥理專委會青年委員
參考文獻：
[1].中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜誌編輯委員會.非ST段抬高型急性冠脈綜合徵診斷和治療指南（2024）.中華心血管病雜誌，2024,52(6):615-646.
[2].Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes[J]. Eur Heart J, 2023, 44(38):3720-3826.
[3].中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會,中華醫學會心血管病學分會介入學組,中華心血管病雜誌編輯委員會. 替格瑞洛臨床應用中國專家共識[J]. 中華心血管病雜誌,2016,44(2):112-120
[4].世界華人檢驗與病理醫師協會,中國醫師協會檢驗醫師分會心血管檢驗醫學專業委員會. 血小板功能檢測在急性冠脈綜合徵患者抗血小板治療中的應用專家共識[J]. 中華醫學雜誌,2018,98(22):1743-1751.
[5].Teng R, Maya J, Butler K. Evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of ticagrelor co-administered with aspirin in healthy volunteers. Platelets. 2013;24(8):615-24.
[6].Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2032-2042.
[7].Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, et al. GLOBAL LEADERS Investigators. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018;392:940-9.
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