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分享臨床診療進展、解讀指南共識……
整理：冬泥
骨質疏鬆作為常見的代謝性骨病之一，其治療策略也在不斷更新和完善。醫學界2024年內分泌年度盤點——“探秘前行”此次邀請上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院的章振林教授和嶽華教授分別分享了“2024年骨質疏鬆科研及臨床診療進展”和“2024年骨質疏鬆相關指南/共識總結與回顧”，一起來看看吧。
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上篇：代謝性骨病，提升早期診斷率是關鍵
章振林教授指出，在代謝性骨病中，遺傳性骨病佔很大一部分。目前遺傳性骨病的總體發病率是16~20/10萬，佔罕見病的10%，佔出生缺陷的5%。約70%的患者在兒童期發病，常伴有反覆骨折甚至多系統損害，致殘、致死率高。此外，這類疾病的診斷極為困難，誤診率高達73%，且治療藥物極其缺乏[1-4]。
隨著我國對罕見病防治的愈發重視，代謝性骨病在近年來也取得了重大進展。如2024年釋出的《2024年中國罕見病行業趨勢觀察報告》（圖1）[5]中，就特別提到了低磷性佝僂病患者可用的布羅索尤單抗注射液。
圖1
《2023年版遺傳性骨病分類學》中也更新了許多關於代謝性骨病的概念和進展[6]，如對代謝性骨病相關的疾病分類和分類下具體包含的疾病種類數量進行了調整；採用了二元命名系統，系統地將一個表型實體與致病基因聯絡等。章振林教授表示，它提供了一份涉及骨骼生長、發育和骨穩態平衡的基因目錄，對所有從事骨骼生物學、藥物研發等人員均具有重大意義。
章振林教授還介紹了由其團隊建立的大規模遺傳性骨病資料庫（圖2）。該資料庫涵蓋了70個致命基因和75種遺傳性骨病，為臨床確診提供了重要支援。其中13種已經列入了2018年、2023年國家衛健委的“罕見病目錄”。遺傳性骨病家系資源庫的建立解決了多個疑問：它揭示了我國遺傳性骨病的分佈情況；明確了遺傳性骨病的防治重點；透過繪製遺傳性骨病的表型圖譜，顯著提升了臨床早期的識別能力；建立了致病基因突變譜，使得總體分子診斷率達到了59.1%。
圖2
最後，章振林教授強調了代謝性骨病早期診斷的重要性。儘管二代測序技術在過去20年中取得了顯著進展，使可明確致病基因的遺傳性疾病比例從2000年的58%提升至2023年的95%。但就現狀看，遺傳性骨病的確診率仍然很低，這是為何？章振林教授給出了答案（圖3）：
圖3
為了提升罕見骨病的早期診斷率，章振林教授提出了幾點建議：加強對遺傳性骨病的認識；掌握其典型的臨床表現；利用最新的基因檢測手段進行輔助診斷。他特別提到，對於一些難以透過常規檢查發現的疾病，影像學檢查（如X平片）仍然不可替代。
下篇：24年指南更新，
四大核心策略引領新方向
2024年，來自美國骨礦鹽學會（ASBMR）和骨健康與骨質疏鬆基金會（BHOF）的立場檔案重大發布[7]，檔案明確提出以目標為導向的骨質疏鬆治療策略，策略綜合考慮了骨折部位、數量及時間（新發或長期），並依據骨密度和其他臨床危險因素制定治療決策。
在此背景下，嶽華教授從四個視角出發，全面總結並回顧2024年骨質疏鬆相關指南與共識的精髓。
1、持續關注近期骨折後再骨折風險的管理
在第一次骨折發生後的2年內，骨折的風險會急劇增加，之後下降[8]。因此，骨折後2年內是控制再發骨折的關鍵時期。其中，對於極高骨折風險人群優選促骨形成藥物[9-10]。
一直以來，與其它慢性非傳染性疾病（如糖尿病、高血壓）相比，骨質疏鬆缺乏明確的治療目標。近年來不斷有研究提示骨密度（BMD）增加與骨折風險下降有相關性，表明骨密度可能作為評估治療效果的有效指標。2019年發表的一項研究進一步證實了這一觀點（圖4）[11]。
圖4
早期研究也表明骨密度與骨折風險下降相關，但並非線性關係。2000年的研究提示，接受骨吸收抑制劑治療的患者，其骨密度增加與椎體骨折風險下降相關[12]。ASBMR/BHOF的共識進一步指出[7]，全髖骨密度變化與非椎體骨折風險關係更密切，可能成為治療的有效指標。
2、提出骨質疏鬆達標治療（GDT）的臨床新概念
2014年GDT的概念首次被提出，2024年ASBMR/BHOF共識進一步明確了定義、達標標準，以及達標治療需解決的問題，包括達標質量、敏感部位、個體化治療等。
嶽華教授強調，骨質疏鬆GDT需要個體化，且初始治療選擇對快速達標至關重要（圖5、6）。對於近期發生骨折或有極高骨折風險的患者，治療目標是快速且最大限度地降低再發骨折的風險。而對於沒有近期骨折但骨密度較低的患者，目標則是逐步提高骨密度至安全水平，通常設定骨密度T值＞-2.5為最低治療目標[7]。
圖5
圖6
嶽華教授強調，初始用藥的選擇、藥物治療的順序對最終的治療效果有顯著影響。尤其是對於那些近期有骨折史或者骨密度極低（全髖T值＜-2.8或腰椎T值＜-3.0）的患者，初始考慮促骨形成藥物可能是更為有效的策略（圖7）。
圖7
亞太地區共識也建議[13]，極高骨折風險患者首先選擇促骨形成藥物，並在完成治療後繼續抗骨吸收治療；對於抗骨吸收治療後仍然發生骨折或持續高骨折風險的患者，應考慮選擇促成骨形成藥物，如果效果不佳，可考慮更強力的藥物。
3、強調成骨先行在骨松治療中的重要性
歐洲骨質疏鬆、骨關節炎和肌肉骨骼疾病學會（ESCEO）對極高骨折風險患者的管理給出了治療建議[14]：若骨質疏鬆患者存在極高骨折風險，建議先使用1~2年的促骨形成藥物，隨後給予抗骨吸收藥物進行鞏固維持治療（如雙膦酸鹽或地舒單抗）。即對於極高骨折風險人群來說，優先選擇促骨形成藥物。香港骨質疏鬆學會（OSHK）指南也強烈推薦成骨先行[15]，再序貫抗骨吸收藥物以獲得最大的骨密度提升。
4、推薦了短期抗骨松藥物停藥後的有效序貫方案
地舒單抗在香港上市超過十年，停藥問題引發了廣泛關注。OSHK絕經後骨質疏鬆臨床管理指南建議[15]，長期使用地舒單抗（>24個月）的患者不建議停藥，因為阿侖膦酸、唑來膦酸都不能有效防止地舒單抗停藥後的骨丟失。歐洲鈣化組織學會（ECTS）[16]也建議在沒有評估和考慮序貫治療方案的情況下，禁止盲目停用地舒單抗。若停藥，對於使用地舒單抗≥2.5年的患者，建議停藥後每6個月輸注一次唑來膦酸，並且每3個月監測骨轉換標誌物（BTMs），以決定是否再次輸注唑來膦酸。
而OSHK對於不同抗骨松藥物之間的序貫也有一些建議（圖8）。也有學者建議，為了防止長期使用地舒單抗的患者在停藥或換藥後出現快速骨密度丟失，在停藥或換藥的同時，結合使用骨吸收抑制劑半年，以避免骨密度的迅速下降。
圖8
最後，嶽華教授總結道，2024年釋出的骨質疏鬆臨床診療指南和共識在多個方面都體現了未來臨床骨質疏鬆管理的趨勢和方向，即強調了疾病全生命週期管理，提倡中西醫結合、運動營養干預以及多學科協作的綜合治療策略，還更新了骨折風險評估工具，強調了短效抗骨吸收藥物在長期管理中的作用。這些更新反映了未來骨質疏鬆管理將更加綜合化、個體化，並注重多學科協作，以提高診療水平和改善患者預後。
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責任編輯丨小林
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