隨著對糖尿病發病機制逐漸深入的認識，我們知道糖尿病的發生、發展涉及全身多個系統的功能紊亂，但發病根源仍是體內胰島素的相對不足。因此，不管糖尿病領域各種藥物如何發展，胰島素在糖尿病的治療過程中仍然是非常重要且不可或缺的。
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胰島素髮展已進入第三階段
胰島素1921年被發現並應用於臨床後，1型糖尿病不再是不治之症，也給很多2型糖尿病患者的治療帶來了一種新選擇。
一個世紀以來，胰島素相關療法的研發已經完成了兩次飛躍：第一次是從原來的動物（豬或牛）胰島素髮展為由生物技術生產的與人胰島素結構完全一樣的人胰島素製劑。第二次是在人胰島素分子結構基礎上進行最佳化得到胰島素類似物，包括比人胰島素起效更快的速效胰島素，以及作用時間更久、可以每日注射的長效基礎胰島素。但即便對於每天注射一次的基礎胰島素，仍然有很多患者因為注射負擔而不能按時注射、不能堅持，直接影響到胰島素注射的療效。
目前，胰島素的發展正進入第三階段，在長效胰島素類似物的基礎上進一步改進作用機制，進一步減輕糖尿病患者的胰島素注射負擔，從而有了胰島素周製劑。也可以說，胰島素周製劑的發展源於糖尿病患者的治療需要。
02
胰島素周製劑實現每週注射一次
胰島素周製劑作為基礎胰島素的發展方向，目的是透過更長、更穩定的持續作用時間，減少糖尿病患者注射胰島素的次數，從每日注射減少到每週注射一次。那麼，它是如何實現的呢？
首先，周製劑採用了目前非常成熟且安全的脂肪酸醯化技術，透過在人胰島素氨基酸肽鏈的分子結構上新增一條20碳的脂肪酸側鏈，注射後可很快與人體的天然藥物運輸載體血清白蛋白形成一種動態可逆的結合狀態，在被注射至皮下組織後如泥牛入海般進入血液迴圈中，與白蛋白結合形成“儲庫”，分佈於全身。結合在白蛋白上的胰島素分子又可在血液迴圈中少量解離，變成遊離狀態的依柯胰島素。當遊離的周製劑接近分佈於細胞表面的胰島素受體時，即可發揮與人胰島素分子同樣的功能，啟動胰島素分子帶來的葡萄糖轉運代謝作用。
為了可以使這個過程更加絲滑，周製劑還在人的胰島素肽鏈骨架替換了3個氨基酸位點，避免脂肪酸側鏈產生錯誤連線，並調節分子的穩定性，增強了其親水性和穩定性，降低了與胰島素受體的親和力，從而延長了由胰島素受體介導的胰島素清除過程，因此實現了一週一次注射。
首次使用周製劑的患者可能會有點擔心，把一週所需要的胰島素劑量全部一次性注射，這麼大的劑量安全嗎？在超過3700名2型糖尿病患者的三期臨床試驗中已經證明，使用該胰島素治療的患者血糖控制及低血糖風險與基礎胰島素日製劑是相似的，甚至血糖管理的安全達標率更高。這可能是因為使用同樣有效且安全的周製劑後，減少了每日注射的負擔，這些糖尿病患者的治療依從性和滿意度更高，從而帶來了更好的血糖管理效果。
03
胰島素周製劑或可改善治療的達標率
如果問醫生，最強的降糖藥物是什麼？答案必然是胰島素。可是在真實世界的治療過程中評估不同降糖藥物治療後糖尿病患者的血糖控制情況，結果卻出人意料：使用胰島素治療方案的患者血糖控制達標率反而最低。導致這種結果的原因可能有以下幾方面：
首先，因為目前的胰島素均需要每日一次或多次注射治療，甚至注射的時間均有一定的限制，還需要根據注射後的血糖波動情況不斷調整注射劑量，導致患者難以按要求執行方案。如果僅按照一個固定的劑量使用胰島素，不監測血糖、不調整劑量，很難實現血糖的有效控制。
其次，因為胰島素治療相對複雜，患者難以接受，往往需要等到血糖水平遠遠高於正常，已經到了其他降糖藥物均難以控制的情況下，才能接受使用胰島素。這導致使用胰島素治療的患者病情更加嚴重和複雜或伴有其他嚴重疾病。在這類病情更重的患者中才使用胰島素方案，也導致管理血糖難度增加。
最後，是使用胰島素過程中，醫生和患者均擔心低血糖風險，使用的治療劑量相對保守，導致血糖控制得不夠理想。
但隨著胰島素製劑的不斷最佳化發展，監測血糖的技術也更加多元化，並且有了每週注射一次的胰島素周製劑，減少了患者的注射負擔，患者可以在更適宜的早期階段及時使用胰島素治療，更加安全有效地實現血糖的控制達標，從而避免長期高血糖對身體多臟器的危害，可以獲得遠期的健康生活狀態。
04
智慧胰島素有望替代傳統治療
口服胰島素的研發 口服胰島素需要克服胃腸道消化酶的降解作用，穿過消化道多重屏障時的低生物利用度和吸收變異性高的重重障礙。儘管科研人員採用了一些創新技術，如腸內微針注射、腸內膠囊及微粒緩釋等方法，目前正在研發的口服胰島素仍未能實現與注射劑型接近的療效及穩定性，還需要繼續改進。
智慧胰島素 智慧胰島素的研發有不同方向。如結合了胰島素和胰高糖素（糾正低血糖）的雙重輸注系統以及監測血糖系統的自動輸注胰島素，可以為1型糖尿病患者提供更安全的治療方案。而最佳化胰島素分子結構的同時，將胰島素分子結合於各種對血液中葡萄糖水平敏感的聚合物也是智慧胰島素重要的研發方向。採用這種技術後，當體內血糖水平升高時，儲存在血液迴圈中的胰島素才發揮降糖作用。這種智慧胰島素將有效降低胰島素治療的低血糖風險，改善整體血糖控制水平。
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作者 || 中華預防醫學會糖尿病預防與控制專業委員會常務委員 中山大學附屬第三醫院內分泌代謝科主任醫師 許雯
編輯 || 顏紅波
