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揭示EGFR突變型NSCLC耐藥新機制
撰文 | 羊羊
肺癌是全球相關死亡的主要原因之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的亞型。多年來，學界在理解NSCLC的分子機制，尤其是表皮生長因子受體（EGFR）突變的作用等方面取得了重要進展。針對這些突變的靶向治療藥物——EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），顯著改善患者預後，且具有更優的安全性。然而，儘管EGFR-TKIs在初始治療中取得了成功，但攜帶這些基因突變的患者仍會出現疾病進展。對於這些EGFR-TKIs產生耐藥的患者，最佳的管理方法仍未明確。
2025年1月，國際權威期刊Journal of Hematology & Oncology（IF：29.5）線上發表CTONG-1803/ALTER-L001研究，該研究是首個針對EGFR突變NSCLC患者特殊耐藥模式的前瞻性臨床試驗，旨在探索安羅替尼與EGFR-TKIs聯合治療在EGFR-TKIs治療後出現緩慢進展、寡進展或潛在進展的晚期NSCLC患者中的療效與安全性。廣東省人民醫院吳一龍教授作為研究通訊作者，陳華軍教授、塗海燕教授作為共同第一作者。
圖1.研究首頁截圖
全球首個！探索EGFR突變NSCLC特殊耐藥模式
安羅替尼是一種多靶點小分子TKI。在未經治療的轉移性EGFR突變NSCLC患者中，安羅替尼與克唑替尼的聯合在ALTER-L004研究中顯示出良好的療效耐受性；FL-ALTER研究中，安羅替尼聯合吉非替尼也顯著延長了患者無進展生存期（PFS）。ALTER0303研究表明，接受安羅替尼作為三線或後續治療的晚期NSCLC患者，獲得了良好的治療結果。此外，一些有限的回顧性研究表明，EGFR-TKIs與安羅替尼的聯合是EGFR-TKIs耐藥患者的一種可行治療選擇。
然而，很少有前瞻性試驗專注於評估安羅替尼與原EGFR-TKIs聯合方案在特定進展模式（包括緩慢進展）的NSCLC患者中的療效和安全性。基於此，開放標籤、單臂、多中心的II期CTONG-1803/ALTER-L001研究，旨在評估EGFR-TKIs與安羅替尼聯合治療在先前EGFR-TKIs治療後出現緩慢進展、寡進展或潛在進展的患者中的療效和安全性。
研究入組18-75歲，經組織學或細胞學確診EGFR突變陽性為NSCLC，且在接受EGFR-TKIs治療後出現緩慢進展、寡進展或潛在進展的患者。給藥方案為安羅替尼（12mg/d）口服2周停1周，以3周為一個週期，EGFR-TKIs繼續原方案使用。研究主要終點為PFS，次要終點包括6個月和12個月的PFS率、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR） 、總生存期（OS）和安全性。
mPFS達9.1個月，疾病進展後繼續用藥仍獲益
▌療效結果分析
截至2023年9月4日，入組的120例患者中有72人疾病進展或死亡。mPFS為9.1個月（95% CI 6.8-11.7）。6個月和12個月的PFS率分別為68.5%（95% CI 58.7-76.4）和38.8%（95% CI 28.4-49.0）（圖2A）。亞組分析見圖2B。
接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一線治療患者的mPFS分別為9.2個月（95% CI 6.7-12.6）和10.3個月（95% CI 6.1-13.3）（圖2C）。有/無腦轉移患者的mPFS分別為6.8個月（95% CI 3.5-21.7）和9.2個月（95% CI 6.8-11.7）（圖2D）。疾病進展後，61 例患者（50.8%）開始接受首次後續抗腫瘤治療（FST）。mOS未成熟，12個月的OS率為81.1%（95% CI 71.8-87.5）。從開始接受一線EGFR-TKIs治療算起，總體mPFS超過20個月。
圖2.（A）所有患者的PFS；（B）PFS亞組分析；（C）一線第1代/第2代和第3代EGFR-TKI治療患者PFS；（D）有和無腦轉移患者的PFS
圖3 從開始接受一線EGFR-TKIs治療到全身性疾病進展時間
此外，患者總體ORR和DCR分別為6.7%（95% CI 2.9-12.7）和87.5%（95% CI 80.2-92.8）。在120例患者中，76例（63.3%）患者的靶病灶大小較基線有所縮小。
圖4.所有患者靶病灶大小最佳百分比變化的瀑布圖
▌安全性
116例患者（96.7%）報告了治療期間出現的不良事件（TEAEs），63例患者（52.5%）報告了3級或以上的TEAEs。49例（40.8%）患者因出現TEAEs而中斷治療或減少劑量，15例（12.5%）患者終止治療。最常見的TEAEs是腹瀉（53.3%）、高血壓（50.0%）和蛋白尿（39.2%）。
▌生物標誌物分析
基於血漿的NGS分析揭示了緩慢進展、寡進展或潛在進展的潛在耐藥機制（圖5A）。在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治療的患者中，23.8%（5/21）的患者存在已知的耐藥機制，全部為EGFR T790M突變，2例患者同時存在TP53突變（圖5C），76.2%（16/21）的患者耐藥機制不明。在接受第三代EGFR-TKIs治療的患者中，一例患者同時出現EGFR D1012Y和TP53突變，兩例患者同時出現SMARCA4突變。
進展時血漿NGS分析顯示了與安羅替尼聯用後的潛在耐藥機制（圖5B）。在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治療的患者中，與基線相比，60%（3/5）的患者保留了T790M，3例患者新出現了T790M。對於接受安羅替尼和第三代EGFR-TKIs治療的患者，基線EGFR D1012Y的患者繼續保留，但TP53在進展時消失，該患者的靶病灶縮小5.1%，病情穩定，PFS為3.7個月。一例患者的SMARCA4消失。
在治療期間ctDNA樣本中EGFR敏感突變（L858R和19del）的分子動態分析中，EGFR敏感突變在第三個週期減少或未檢測到，而在進展時增加或再次出現。值得注意的是，54.5%（6/11）的患者的EGFR突變被清除。EGFR清除/未清除患者的mPFS分別為6.2個月（95% CI 4.8-13.2）和3.4個月（95% CI 2.4-3.7）（P=0.0007）（圖5D）。
圖5 基因突變分析、潛在耐藥機制和EGFR敏感突變分子動態分析
為患者提供有效、便捷、耐受性良好的治療新選擇
CTONG-1803/ALTER-L001研究是首個前瞻性探索抗血管生成小分子藥物聯合EGFR-TKIs在特定EGFR-TKIs進展模式中的研究。該研究達到了主要終點，結果顯示，安羅替尼聯合EGFR-TKIs在一線EGFR-TKIs治療後出現緩慢進展、寡進展或潛在進展的NSCLC患者中，mPFS達到了9.1個月。對於一線接受第三代EGFR-TKIs治療的患者，中位PFS為10.3個月，與一線接受第一代/第二代EGFR-TKIs治療的患者（9.2個月）相似。
亞組分析顯示，所有患者（包括吸菸者或存在腦轉移的患者）均能從聯合治療中獲益。既往研究（如ASPIRATION和LUX-Lung 5）曾報告在進展後繼續使用EGFR-TKIs的潛在益處，而CTONG-1803/ALTER-L001研究的結果進一步支援了這一觀點。
在耐藥機制方面，該研究首次探索了在緩慢進展、寡進展或潛在進展階段以及安羅替尼聯合治療後的耐藥機制。結果顯示，與既往報道的EGFR-TKIs獲得性耐藥機制不同，該研究中耐藥機制相對簡單，且缺乏可靶向的改變。此外，研究還發現54.5%的患者在治療的第三個週期實現了EGFR敏感突變的清除，且清除患者的中位PFS顯著更長。這表明早期清除EGFR突變可能是預測EGFR-TKIs聯合安羅替尼療效的指標。
該研究存在一些侷限性。首先，這是一項單臂研究，未設定單獨使用EGFR-TKIs的對照組，因此無法確定聯合策略中各組分的貢獻。其次，許多符合寡進展定義的患者更適合接受區域性治療，因此未納入本研究。此外，該研究中寡進展或潛在進展患者的樣本量較小，且接受奧希替尼治療的患者數量有限，提示需要更大樣本量的研究來獲得更可靠的結果。
綜上所述，CTONG-1803/ALTER-L001研究表明，EGFR-TKIs聯合安羅替尼的治療策略不僅延長了原EGFR-TKIs的臨床獲益，還為特定進展模式（如緩慢進展）的患者提供了一種有效、便捷且耐受性良好的治療選擇。未來需要更大樣本量和隨機對照設計的研究來進一步探索這一治療方案的價值。
參考文獻：
[1]Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment（CTONG-1803/ALTER-L001）. J Hematol Oncol 18, 3（2025）.
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責任編輯：Sheep
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