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近一年，皮膚疾病治療領域迎來了諸多突破性進展~
撰文 |醫學界報道團隊
近年來，生活方式及環境變遷導致皮膚病種類激增，傳統療法面臨挑戰。在此背景下，鐳射與光動力學技術的創新應用崛起，成為皮膚病治療新趨勢，不僅療效提升，副作用亦大幅減少，極大優化了患者治療體驗。同時，免疫相關性皮膚病診療技術持續進步，多學科協作與技術創新為精準治療開闢新徑。
近日，由中國醫師協會、中國醫師協會皮膚科醫師分會主辦的“第十九屆中國醫師協會皮膚科醫師年會暨全國美容皮膚科學大會”（2024 CDA）於武漢光谷科技會展中心舉辦。
會上，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院皮膚科的陶娟教授，就皮膚科治療的新進展進行了精彩的分享。陶娟教授強調，在2023年5月-2024年10月期間，皮膚科治療領域取得了多項重要進展，特別是在皮膚、炎症性皮膚病及自身免疫性疾病的治療策略上。
圖1：陶娟教授演講現場
讓我們一起回顧精彩內容~
黑色素瘤新療法
抗PD-1單抗單用 OR 聯合使用？
針對高危黑素瘤的治療，來自澳大利亞悉尼大學的Georgina V. Long教授團隊[1]透過一項多中心、隨機對照Ⅱ期臨床試驗，評估了抗PD-1單抗作為術前新輔助治療高危黑素瘤的效果。研究結果顯示，抗PD-1單抗單藥使用即可獲得良好的病理應答率，儘管聯合其他兩種藥物能進一步提升療效，但副作用也隨之增加。因此，術前單獨使用抗PD-1單抗被推薦為更優的治療選擇，為高危黑素瘤患者提供了新的治療路徑。
在術後輔助治療方面，美國紐約朗格健康中心的Jeffrey S Weber教授團隊[2]探索了mRNA個體化新抗原療法與抗PD-1單抗聯合使用的潛力。這一聯合治療方案顯著 延長了患者的無復發生存期，為高危黑素瘤患者提供了新的治療選項，並有望成為未來術後輔助治療的重要策略。
對於不可切除的晚期黑素瘤患者，治療同樣取得了新進展。美國西達賽奈醫療中心的Omid Hamid教授團隊發現[3]，抗LAG-3單抗與抗PD-1單抗的聯合治療在未接受過PD-1單抗治療的患者中表現出色。然而，對於PD-1治療耐藥的患者，這一方案效果有限。針對這一難題，北京大學腫瘤醫院的斯璐教授團隊[4]探索了抗PD-1單抗、VEGFR2抑制劑與化療藥物的三聯治療方案，並取得了顯著療效，為晚期肢端黑素瘤患者提供了新的治療希望。（圖2）
圖2：晚期黑素瘤的三聯治療方案（圖源官方）
此外，陶娟教授還提到，對於抗PD-1/L1耐藥的黑素瘤患者，美國加州大學瓊森綜合癌症中心的Antoni Ribas教授團隊透過抗PD-1與抗CTLA-4單抗的聯合治療，成功逆轉了部分晚期黑素瘤患者的耐藥性，延長了他們的無進展生存期。這一發現不僅為黑素瘤患者帶來了更多治療選擇，也為炎症性皮膚病及自身免疫性疾病的治療提供了新的思路和方向。
生物製劑
炎症性皮膚病治療的有效武器
談及炎症性皮膚病，陶娟教授指出，從傳統的外用藥物、系統性療法到新興的靶向生物製劑和小分子藥物，其治療手段日益豐富多樣。
化膿性汗腺炎
哈佛醫學院附屬醫療中心的Alexa B Kimball教授團隊開展了一項納入1084例中重度化膿性汗腺炎患者的III期臨床試驗[5-6]，評估IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗治療中重度化膿性汗腺炎的效果。結果顯示，無論患者是否曾接受生物製劑治療，司庫奇尤單抗在2周和4週一次的治療頻率下均優於安慰劑，療效持續至52周，提升了患者生活質量，無安全性隱患。FDA已批准其用於治療中重度化膿性汗腺炎。
此外，荷蘭鹿特丹大學醫學中心的Koen Dudink教授團隊[7]和德國勃蘭登堡醫學院的Christos C. Zouboulis教授團隊[8]分別開展的多中心臨床試驗分別納入20例和52例中重度化膿性汗腺炎患者，試驗表明，IL-23抑制劑古塞奇尤單抗和IL-36R抑制劑佩索利單抗同樣在治療中重度化膿性汗腺炎中展現出潛力。這兩種抑制劑均能有效減少膿腫結節數量，降低IHS4評分。
在聯合治療領域，荷蘭伊拉斯姆斯大學醫學中心的Pim Aarts教授團隊一項納入62例患者的隨機對照Ⅳ期臨床試驗研究發現[9]，TNF-α抑制劑阿達木單抗與手術干預相結合，相較於單藥治療，能更顯著地降低IHS4評分，提高患者的生活質量。
同時，小分子藥物在治療中重度化膿性汗腺炎中也表現出療效。丹麥羅斯基勒大學的C.G. Frederiksen教授團隊[10]納入了20例輕中重度患者，美國賓州州立大學醫學中心的Joslyn S. Kirby教授團隊[11]納入了209例中重度患者，分別研究了磷酸二酯酶4抑制劑Orismilast和JAK1抑制劑波伏西替尼的治療效果。儘管兩者均能使部分患者達到HiSCR，但磷酸二酯酶4抑制劑的不良反應相對較重，使用時需權衡利弊。
最後，美國凱邁瑞公司聯合鳳凰城皮膚科診所的Lindsay Ackerman教授合作的研究[12]共納入12例患者，研究表明，IL-1受體相關激酶4（IRAK4）抑制劑在治療中重度化膿性汗腺炎中同樣具有顯著療效，能夠顯著減少膿腫結節數量，並減輕疼痛和瘙癢症狀。
特應性皮炎（AD）
波爾多大學Seneschal Julien教授團隊透過851例12歲及以上中重度AD患者的Ⅲ期臨床試驗發現[13]，IL-13抑制劑來瑞組單抗在治療12歲及以上中重度AD患者中效果顯著，並已獲FDA批准。同時，日本九州大學Masutaka Furue教授團隊[14]也證實了OX40抑制劑諾卡替利單抗在中重度成人AD中的療效，正進行III期試驗。
在國內，北京大學人民醫院張建中教授團隊的500例II期臨床試驗顯示[15]，國產IL-4Rα拮抗劑司普奇拜對中重度成人AD療效顯著。此外，斯坦福大學R. Sharon Chinthrajah教授團隊發現[16]奧馬珠單抗或可治療多種食物過敏。
脂溢性皮炎
美國俄勒岡醫學研究中心的Andrew Blauvelt教授團隊宣佈[17]，PDE4抑制劑羅氟司特泡沫製劑於2023年12月獲得FDA批准，專為9歲及以上脂溢性皮炎患者設計，填補了這一治療領域的空白。此外，該藥物目前正處於針對12歲及以上頭皮及全身銀屑病患者的補充申請階段，有望進一步拓寬其臨床應用範圍。
銀屑病
西奈山伊坎醫學院團隊發現[18]IL-36R抑制劑佩索利單抗能顯著減少GPP復發，提供安全有效的GPP長期管理方案。在國內，北京大學人民醫院張建中教授團隊與智翔金泰生物，以及復旦大學附屬華山醫院徐金華教授團隊與恆瑞醫藥，分別研發的國產IL-17A抑制劑賽立奇單抗[19]和夫那奇珠單抗[20]，對中重度慢性斑塊型銀屑病療效顯著，填補了國產空白。
此外，丹麥及中國研究團隊還發現了抗CGRP受體單抗依瑞奈尤單抗和口服帕羅西汀[21]、強脈衝光-光動力療法[22]在治療玫瑰痤瘡方面的新用途，為患者提供了更多治療選擇。
自身免疫性皮膚病
雙抗、奧馬珠單抗及JAK抑制劑等新療法顯成效
在自身免疫性皮膚病的治療領域，陶娟教授闡述了一系列重要的研究進展。其中，德國柏林夏裡特醫院Kronke G研究團隊的個案報道[23]揭示了“BCMA+CD3雙特異性抗體”在治療難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）中的顯著療效。該23歲女性患者具有6年難治性SLE病史，臨床表現為活動性狼瘡性腎炎、溶貧、多形性皮疹和多關節炎。經過雙抗治療，患者外周血B細胞迅速耗竭，抗dsDNA抗體轉陰，且黏膜皮膚和肌肉骨骼症狀實現了快速且不依賴藥物的完全緩解，為難治性SLE患者開闢了新的治療之路。
此外，法國Avicenne醫院Alexandre M研究團隊的回顧性研究[24]探索了奧馬珠單抗在治療難治性大皰性類天皰瘡（BP）中的效果。結果顯示，奧馬珠單抗治療BP具有快速達到完全緩解及疾病活動度控制的優勢，且總體複發率較低，有望成為BP的二線治療選擇。
小結
陶娟教授總結道，2024年度在皮膚疾病治療領域取得了諸多突破性進展（圖3）。新靶點藥物的研發為疾病治療開闢了新路徑，如IL-1受體相關激酶4抑制劑在化膿性汗腺炎中的應用，LAG3單抗在黑素瘤治療中的潛力，以及OX40單抗在特應性皮炎治療中的前景。同時，同類型新藥的湧現，如新型PDE4抑制劑、JAKi抑制劑等，為患者提供了更多治療選擇。
在老藥新用方面，一些傳統藥物也被髮掘出新的治療用途，如奧馬珠單抗、二甲雙胍等，它們的療效在多種皮膚疾病中得到了驗證。此外，IL-17A/23/36抑制劑和PDE4抑制劑/JAK抑制劑也被發現對化膿性汗腺炎有治療效果，進一步拓寬了藥物的應用範圍。
圖3：皮膚病治療方式總結（圖源官方）
在新治療方式方面，技術的不斷創新為患者帶來了新的希望。強脈衝光-光動力治療、自體皮膚細胞懸液聯合皮膚移植技術、時空可控的3D列印仿生皮膚技術等，都為皮膚創傷和瘢痕的治療提供了全新的解決方案。而基於內源性刺激響應的分離式微針治療和靶向Piezo1的低頻超聲技術，則為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療帶來了新的突破。
此外，FDA和CDE也批准了多項新藥用於治療皮膚疾病，為患者帶來了福音。這些進展不僅推動了醫學領域的不斷前行，也為未來的研究提供了更多的方向和可能，期待未來在皮膚疾病治療領域能夠有更多突破性的進展。
專家簡介
陶娟教授
華中科技大學附屬協和醫院皮膚科主任
教育部長江學者
寶鋼優秀教師、湖北名師
中國醫師協會皮膚科醫師分會副會長
中華醫學會皮膚性病學分會常務委員
湖北省醫學會皮膚科分會主委
皮膚疾病診療和健康湖北省工程研究中心主任
華中科技大學附屬協和醫院皮膚科主任
參考文獻：
[1]Long G V, Carlino M S, Au-Yeung G, et al. Neoadjuvant pembrolizumab, dabrafenib and trametinib in BRAF V600-mutant resectable melanoma: the randomized phase 2 NeoTrio trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-9.
[2]Weber J S, Carlino M S, Khattak A, et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study[J]. The Lancet, 2024, 403(10427): 632-644.
[3]Hamid O, Lewis K D, Weise A, et al. Phase I study of fianlimab, a human lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) monoclonal antibody, in combination with cemiplimab in advanced melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 23.02172.
[4]Mao L, Lian B, Li C, et al. Camrelizumab plus apatinib and temozolomide as first-line treatment in patients with advanced acral melanoma: the CAP 03 phase 2 nonrandomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2023, 9(8): 1099-1107.
[5]Kimball A B, Jemec G B E, Alavi A, et al. Secukinumab in moderate-to-severe hidradenitis suppurativa (SUNSHINE and SUNRISE): week 16 and week 52 results of two identical, multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 trials[J]. The Lancet, 2023, 401(10378): 747-761.
[6]Zouboulis C C, Passeron T, Pariser D, et al. Secukinumab in patients with moderate-to-severe hidradenitis suppurativa based on prior biologic exposure: an efficacy and safety analysis from the SUNSHINE and SUNRISE phase III trials[J]. British Journal of Dermatology, 2024, 190(6): 836-845.
[7]Dudink K, Bouwman K, Chen Y, et al. Guselkumab for hidradenitis suppurativa: a phase II, open-label, mode-of-action study[J]. British Journal of Dermatology, 2023, 188(5): 601-609.
[8]Alavi A, Prens E P, Kimball A B, et al. Proof-of-concept study exploring the effect of spesolimab in patients with moderate-to-severe hidradenitis suppurativa: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial[J]. British Journal of Dermatology, 2024, 191(4): 508-518.
[9]Aarts P, van Huijstee J C, van der Zee H H, et al. Adalimumab in conjunction with surgery compared with adalimumab monotherapy for hidradenitis suppurativa: A Randomized Controlled Trial in a real-world setting[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2023, 89(4): 677-684.
[10]Frederiksen C G, Sedeh F B, Taudorf E H, et al. Orismilast for the treatment of mild to severe hidradenitis suppurativa: Week 16 data from OSIRIS, a Phase 2a, open‐label, single‐centre, single‐arm, dose‐finding clinical trial[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2024, 38(5): 920-930.
[11]Kirby J S, Okun M M, Alavi A, et al. Efficacy and safety of the oral Janus kinase 1 inhibitor povorcitinib (INCB054707) in patients with hidradenitis suppurativa in a phase 2, randomized, double-blind, dose-ranging, placebo-controlled study[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2024, 90(3): 521-529.
[12]Ackerman L, Acloque G, Bacchelli S, et al. IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2023, 29(12): 3127-3136.
[13]Silverberg J I, Guttman-Yassky E, Thaçi D, et al. Two phase 3 trials of lebrikizumab for moderate-to-severe atopic dermatitis[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(12): 1080-1091.
[14]Guttman-Yassky E, Simpson E L, Reich K, et al. An anti-OX40 antibody to treat moderate-to-severe atopic dermatitis: a multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 2b study[J]. The Lancet, 2023, 401(10372): 204-214.
[15]Zhao Y, Zhang L, Zhang J, et al. Efficacy and safety of stapokibart (CM310) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2024, 91(5): 984-986.
[16]Wood R A, Togias A, Sicherer S H, et al. Omalizumab for the treatment of multiple food allergies[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(10): 889-899.
[17]Blauvelt A, Draelos Z D, Gold L S, et al. Roflumilast foam 0.3% for adolescent and adult patients with seborrheic dermatitis: a randomized, double-blinded, vehicle-controlled, phase 3 trial[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2024, 90(5): 986-993.
[18]Morita A, Strober B, Burden A D, et al. Efficacy and safety of subcutaneous spesolimab for the prevention of generalised pustular psoriasis flares (Effisayil 2): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2023, 402(10412): 1541-1551.
[19]Cai L, Jiang C, Zhang G, et al. A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase Ⅲ study evaluating the efficacy and safety of Xeligekimab (GR1501) in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis[J]. British Journal of Dermatology, 2024: ljae062.
[20]Yan K, Li F, Bi X, et al. Efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2024.
[21]Wang B, Huang Y, Tang Y, et al. Paroxetine is an effective treatment for refractory erythema of rosacea: primary results from the prospective rosacea refractory erythema randomized clinical trial[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2023, 88(6): 1300-1307.
[22]Wu Y, Yan Y, Zhang L, et al. Positive results of intense pulsed light-photodynamic therapy for moderate-to-severe rosacea: A prospective, single-arm study[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2024, 91(5): 943-945.
[23]Alexander T, Krönke J, Cheng Q, et al. Teclistamab-induced remission in refractory systemic lupus erythematosus[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(9): 864-866.
[24]Chebani R, Lombart F, Chaby G, et al. Omalizumab in the treatment of bullous pemphigoid resistant to first-line therapy: a French national multicentre retrospective study of 100 patients[J]. British Journal of Dermatology, 2024, 190(2): 258-265.
本文稽核：陶娟 教授
責任編輯：大晨
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