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不可切除ALK陽性（NSCLC）患者接受ALK-TKI+度伐利尤單抗或CRT鞏固治療的療效如何？
長久以來，NSCLC的治療一直是臨床關注的熱點話題，基於PACIFIC研究的結果，同步放化療（CRT）序貫度伐利尤單抗鞏固治療已成為不可切除Ⅲ期NSCLC的標準方案 [1] 。隨著精準治療理念的不斷深化，肺癌的治療已發生翻天覆地的變化。（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合是NSCLC重要的驅動基因，伴隨著EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和ALK-TKI的相繼獲批上市，EGFR突變或ALK陽性NSCLC患者的治療方案不斷豐富，生存預後不斷延長 [2] 。與此同時，隨著研究的進一步深入開展，不可切除EGFR突變或ALK陽性NSCLC患者的治療也已悄然間改變：III期LAURA研究探索了EGFR 敏感突變（Ex19del/L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者接受根治性同步/序貫放化療後 EGFR-TKI vs 安慰劑鞏固治療的療效，結果表明：與安慰劑組相比，放化療後奧希替尼鞏固治療延長了EGFR突變III期不可切除NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS） [3] 。該研究結果為驅動基因陽性不可切除NSCLC的治療帶來了寶貴參考。
在ALK領域，相較於化療，ALK-TKI可為ALK融合基因陽性NSCLC患者帶來生存獲益，目前已有多種ALK-TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、依奉阿克和伊魯阿克）在我國獲批上市 [2] 。鑑於ALK-TKI在晚期ALK陽性NSCLC患者中的優異資料 （國際、多中心、開放標籤、III 期CROWN 研究[4]顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC的中位 PFS超過60個月，5 年PFS率高達 60%；對比克唑替尼組，洛拉替尼組可降低81%疾病進展或死亡風險） ，不可切除的區域性晚期ALK陽性NSCLC患者放化療後的最佳鞏固治療策略也是臨床關注的熱點問題。
值得關注的是，不久前結束的2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會曾發表過一項探討CRT後鞏固ALK-TKI與度伐利尤單抗鞏固治療ALK陽性NSCLC的回顧性研究結果 [5] ，為臨床帶來寶貴參考，醫學界特對該研究結果進行解讀，以饗讀者。
在不可切除的局晚期ALK陽性NSCLC患者中，比較CRT後鞏固ALK-TKI與度伐利尤單抗或觀察策略的全球回顧性研究[5]
研究背景：
同步CRT後度伐利尤單抗鞏固治療是不可切除局晚期NSCLC患者的標準治療模式，但尚不清楚該方案在ALK陽性NSCLC患者中的臨床獲益，不可切除的局晚期ALK陽性NSCLC患者的最佳鞏固治療策略仍有待進一步探索。
研究方法：
本研究為一項國際、多中心、回顧性研究，納入在2015年-2022年間接受同步CRT治療後序貫ALK-TKI、度伐利尤單抗鞏固治療或觀察治療的III期不可切除ALK陽性 NSCLC患者，研究收集了患者的年齡、性別、吸菸史和PD-L1狀態。臨床終點包括：真實世界PFS（rw-PFS）、總生存期（OS）以及由CTCAE 5.0定義的治療相關不良事件（TRAE），採用多變數cox迴歸模型進行分析。
研究結果：
該研究共納入來自16家中心的67例NSCLC患者，其中女性患者39例，佔比61%。 15例患者接受ALK-TKI（10例接受阿來替尼，3例接受克唑替尼，1例接受布格替尼，1例接受洛拉替尼）鞏固治療，30例患者接受度伐利尤單抗鞏固治療，22例患者接受觀察策略。各治療組間的疾病分期（IIIA、IIIB或IIIC）或PD-L1表達情況無顯著性差異。
表1.患者基線特徵
ALK-TKI組的中位治療時間為24.7個月，度伐利尤單抗組的中位治療時間為6.5個月。校正CRT開始時的分期和年齡後，ALK-TKI組的中位rw-PFS長於度伐利尤單抗組：未達到（95%CI：22.7個月 – NR） vs 11.3個月（95%CI：9.2個月 - 18.5個月）（P = 0.006，HR = 0.12）；ALK-TKI組的中位rw-PFS也長於觀察組（7.2個月，95%CI：3.4個月 - 10.6個月；P = 0.002；HR = 0.04）。
圖1.PFS資料結果
2例（13%）患者接受ALK-TKI治療後發生進展；25例患者（83%）接受度伐利尤單抗治療時出現疾病進展，其中23例換用ALK-TKI；18例（95%）患者在觀察期間出現疾病進展，其中15例患者換用ALK-TKI治療。
ALK-TKI組的3年OS率為100%，度伐利尤單抗組的3年OS率為90.5%，觀察組的3年OS率為63.5%。ALK-TKI和度伐利尤單抗組的中位OS均為NR（95%CI NR - NR），觀察組為70.6個月（24.9個月 - NR）（ALK-TKI vs 觀察組和度伐利尤單抗組 vs 觀察組的P均為0.04）。
圖2.OS資料結果
接受ALK-TKI、度伐利尤單抗的患者分別有8例（53%）和11例（37%）發生TRAE；接受ALK-TKI、度伐利尤單抗和觀察治療的患者分別有4例（27%，1例疲乏、1例腹瀉、1例高膽紅素血癥、1例肺炎）、2例（7%，1例疲乏、1例中性粒細胞減少）和6%（1例中性粒細胞減少）發生≥3級TRAE。ALK-TKI組4例（27%）患者、度伐利尤單抗組3例（10%）患者因毒性而停藥。
圖3.安全性結果
研究結論：
在這項III期ALK陽性 NSCLC的回顧性研究中，與度伐利尤單抗組和觀察組相比，ALK-TKI鞏固治療可改善患者的PFS和OS，但TRAE的發生率也相對略高。與此同時，僅接受CRT治療的ALK陽性 NSCLC患者在治療後的進展率較高。
本研究中的相關發現提示，為確定不可切除的ALK陽性NSCLC最佳鞏固治療方案，未來進一步開展前瞻性試驗是必要的。
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參考文獻：
[1].Antonia SJ, et al. New England Journal of Medicine 2017; 377(20):1919–1929.
[2].中國醫師協會腫瘤醫師分會, 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會. 間變性激酶酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌中國專家建議（2024版） [J] . 中華醫學雜誌, 2024, 104(7) : 473-485.
[3]..Lu S, et al. New England Journal of Medicine, 2024, 391(5): 588-597.
[4].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[5].Ritujith Jayakrishnan,et al. 2024 ASCO. Abstract#8013
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