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免疫+化療在罕見驅動基因突變晚期NSCLC一線和後線治療中均顯示出一定療效，且不同基因改變患者的治療獲益存在差異。
隨著醫療技術的持續進步，（NSCLC）的治療手段已從傳統的化療和靶向治療，逐步擴充套件至包含免疫治療在內的多元化綜合治療策略，顯著提升了NSCLC患者的五年生存率。值得注意的是，ERBB2、BRAF、RET及MET等罕見驅動基因改變在NSCLC中的發生率相對較低，這些變異的複雜性和低發生率進一步凸顯了個性化診療策略的關鍵性。儘管免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現顯著拓寬了NSCLC的治療邊界，但其在罕見驅動基因改變NSCLC中的有效性尚未充分探索。近期，一項研究[1]旨在透過回顧性分析，評估ICIs聯合化療在攜帶ERBB2、BRAF、RET和MET罕見驅動基因改變的NSCLC患者中的療效和耐受性，以期為這一患者群體提供更多的治療選擇。現將研究內容梳理如下，以饗讀者。
研究方法
這項研究回顧性分析了2018年1月至2024年5月在湖南省醫院接受治療的8,505例NSCLC患者的資料。納入本分析的患者經病理確認為IIIB-IV期NSCLC，並透過血液或組織活檢樣本的下一代測序（NGS）鑑定出罕見驅動基因改變，且至少接受了一週期基於ICIs的聯合治療。排除標準包括：1）缺乏BRAF、ERBB2、MET和RET的驅動基因改變；2）檢測到包括EGFR、ALK、ROS1或KRAS在內的基因改變的患者；3）未接受基於ICIs的聯合或單藥治療的患者。本研究重點關注以下罕見改變：ERBB2改變（外顯子20插入/重複、擴增）、BRAF突變（V600E和非V600E）、RET融合和MET改變（擴增和外顯子14跳躍）。NTRK融合最初被包括在內，但最終因沒有納入接受過免疫治療的患者而被排除。
研究資料從患者病歷中收集，無進展生存期（PFS）定義為從第一次ICIs聯合治療劑量到疾病進展、最後隨訪或死亡的時間。療效和進展的評估遵循實體腫瘤反應評價標準（RECIST）1.1版。客觀緩解率（ORR）包括完全和部分緩解病例。疾病控制率（DCR）包括完全緩解、部分緩解和疾病穩定病例。治療相關不良事件（TRAEs）嚴格按照美國國家癌症研究所的不良事件通用術語標準（CTCAE）5.0版記錄。腫瘤組織經過固定、包埋和組織處理，使用22C3抗體評估PD-L1表達。該研究使用SPSS軟體進行統計分析，透過Kaplan-Meier方法估計PFS，並利用Cox比例風險模型計算95%置信區間，以P值小於0.05作為統計學顯著性的標準，旨在評估ICI組合療法在這一特定患者群體中的療效和安全性。
研究結果
在這項研究中，共有181名患者被納入分析，其中131名患者接受了一線ICIs聯合化療，包括64名ERBB2改變患者、34名BRAF改變患者、23名RET改變患者和10名MET改變患者。另外50名患者接受了二線或三線ICIs聯合化療/靶向治療，包括16名ERBB2改變患者、7名BRAF改變患者、14名RET改變患者和13名MET改變患者。
整個佇列的ORR為45.9%，DCR為84.0%。在接受一線ICIs聯合化療的患者中，ORR在51.6%-60.0%之間。具體來說，ERBB2改變腫瘤患者的中位PFS為8.2個月，中位OS為21.0個月；BRAF改變腫瘤患者的中位PFS為10.0個月，中位OS為15.0個月；RET改變腫瘤患者的中位PFS為12.1個月，OS未達到；MET改變腫瘤患者的中位PFS為6.2個月，中位OS為28.0個月。
對於接受二線或三線ICIs聯合化療/靶向治療的患者，ORR在14.3%-30.8%之間。ERBB2改變腫瘤患者的中位PFS和中位OS分別為5.4個月和16.2個月；BRAF改變腫瘤患者分別為2.7個月和5.0個月；RET改變腫瘤患者分別為6.2個月和14.3個月；MET改變腫瘤患者分別為5.7個月和11.5個月。
在安全性方面，接受一線ICIs聯合化療的患者中有61.1%經歷了TRAEs，其中15.3%為3/4級TRAEs。由於TRAEs導致治療中斷的比例為5.3%。在接受二線或三線ICIs聯合治療的患者中，46.0%報告了TRAEs，8.0%經歷了3/4級TRAEs，6.0%因TRAEs中斷治療。沒有因TRAEs導致的死亡報告。常見的TRAEs包括白細胞減少症、中性粒細胞減少症、貧血以及丙氨酸和天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高。免疫相關的不良事件（irAEs）在所有患者中的發生率為35.1%，3/4級irAEs的發生率為6.9%。
研究總結和思考
本研究在ICIs聯合化療治療攜帶罕見驅動基因改變（ERBB2、BRAF、RET和MET）的NSCLC患者方面提供了重要的臨床資料。研究結果表明，以ICIs為基礎的聯合療法在一線和後線治療中均顯示出一定的療效，特別是在一線治療中，ORR和DCR均較高。此外，不同基因改變的患者群體在PFS和OS上存在差異，這可能與腫瘤的生物學特性和ICIs治療的敏感性有關。在安全性方面，儘管TRAEs和irAEs在一定程度上是不可避免的，但研究中沒有報告因TRAEs導致的死亡，且大多數不良事件可控，這表明ICIs聯合化療的安全性可耐受。
這項研究結果進一步證實了基於分子分型的個體化治療策略的重要性。不同驅動基因改變的患者對ICIs聯合化療的反應不同，這可能提示未來治療需要更加精細化，以適應不同患者的特定分子背景。對於攜帶罕見驅動基因改變的NSCLC患者，標準靶向治療選擇有限，本研究支援了ICIs聯合化療作為潛在的有效治療選擇，為這些患者群體的治療提供了新的視角。儘管研究提供了短期和中期的療效和安全性資料，但長期生存資料和長期不良事件的隨訪對於全面評估ICIs聯合化療的影響至關重要。
未來的研究需要進一步探索不同分子亞型對ICIs治療反應的機制，以及如何最佳化ICIs聯合化療的治療方案，以提高療效並減少不良事件。此外，對於罕見驅動基因改變的NSCLC患者，需要更多的前瞻性研究來驗證本研究的發現，並探索新的生物標誌物，以預測對ICIs治療的反應。
考慮到靶向治療和免疫治療可能帶來的經濟負擔，研究還應考慮治療的可及性和成本效益，特別是在資源有限的環境中。研究中提到，對於RET改變的NSCLC患者，一線ICIs聯合化療後使用RET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可能提供額外的臨床獲益。這種治療順序的探索可能為未來的治療策略提供新的思路。研究假設這些基因改變可能與腫瘤免疫微環境的改善有關，這為未來的研究提供了新的方向，即探索這些基因改變如何影響腫瘤對ICIs治療的反應。
綜上所述，本研究為攜帶罕見驅動基因改變的NSCLC患者提供了新的治療見解，併為未來的個體化治療策略和臨床研究提供了方向。透過深入分析和進一步的研究，我們有望為這些患者提供更有效、更安全的治療選擇。
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參考文獻：
[1]Qin H, Yan H, Chen Y, et al. Clinical outcomes for immune checkpoint inhibitors plus chemotherapy in non-small-cell lung cancer patients with uncommon driver gene alterations. BMC Cancer. 2024 Aug 3;24(1):952.
審批編號：CN-148437 有效期至：2025-03-01
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