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癌細胞竟能“長手”,偷走免疫細胞的線粒體,卻沒想到免疫細胞能“充電”!

2024-12-04 07:36:11

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1918年,當一戰的形勢逐漸明朗時,著名的物理學家愛因斯坦收到一位女性朋友的委託,希望他寫信勸勸她當時在一個精銳騎兵團擔任醫生的兒子——讓他重回學術界。這位母親認為,失去兒子的才能會是這個世界的悲劇。13年後,這位醫生不負所望,成為了當年唯一的諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者。這個擅長馬術的醫生正是德國生物化學家奧托·海因裡希·瓦爾堡(Otto Heinrich Warburg),他因為發現線粒體中“呼吸酶的性質和作用方式”於1931年獲得了諾獎。

△ 照片最左側的人是奧托·海因裡希·瓦爾堡(來源:維基百科)

瓦爾堡的一生共獲得了47次諾獎提名,而他在一生中都在研究兩個基本的生物學問題:生命的能量是什麼?以及癌細胞和正常細胞在代謝上的差異。如今來看,瓦爾堡極富遠見,癌細胞的能量代謝至今都是科學界最受關注的領域之一。20世紀20年代,瓦爾堡曾發現癌細胞可以進行有氧糖酵解——在有氧的情況下,也能吸收大量葡萄糖產生乳酸。這個過程在它們的細胞質中進行,因此不需要線粒體,可以產能更快,可以讓癌細胞實現快速增長。

當時,瓦爾堡認為,這是由於癌細胞線粒體異常或者缺陷導致的。不過後續的一些研究顯示,癌細胞的線粒體可能並不會有明顯缺陷,反而是缺少線粒體,會讓它們的致癌性降低。一個觀點則認為,腫瘤細胞擁有代謝可塑性,可以在糖酵解和氧化磷酸化(需要線粒體,產能更多)之間切換,以適應不同的生存挑戰。

相比之下,人體內正常的細胞則非常依賴線粒體供能,而癌細胞似乎不僅知道這一點,還以此發現了打倒抗癌的T細胞的方式。3年前,美國哈佛醫學院的副教授Shiladitya Sengupta的研究團隊在《自然·生物技術》(Nature Biotechnology)上發表了一項研究。他們發現,癌細胞的體表會伸出多個“大手”,即長的奈米管道,以連線T細胞。這個舉動充滿敵意,它們會透過管道,偷走T細胞的線粒體。

科學家認為癌細胞對免疫細胞使出了一招“釜底抽薪”,而隨著T細胞被“偷家”,它們也會失去戰鬥能力,從此一蹶不振。

△ 線粒體,沒有它一個都別想活(除了原核生物)(來源:維基百科)

或許是看到T細胞過於慘兮兮,今年9月,Sengupta的研究團隊又在《細胞》(Cell)上發表了一篇論文。這次,他們為T細胞找到了一個能為其“超能充電”的後援。那麼獲得超能狀態的T細胞對戰癌細胞,勝算又有幾何呢?

01

T細胞:完蛋,血條掉完了

當T細胞到達腫瘤周圍時,腫瘤微環境中的多種分子,就會開始抑制T細胞的活性。而之後,T細胞更是會被偷走一些供能的線粒體,變得舉步維艱,很快便走向了衰竭。這有點像是在反派大佬的壓迫下,頂尖高手的裝備、血量一頓狂掉,最後各種修煉的絕招完全沒有機會發揮出來。

△ 三個T細胞圍攻癌細胞(來源:維基百科)

而這個過程似乎是不可逆的。科學家就曾發現如果將細胞中的線粒體全部去除,它們就無法產生新的線粒體。這個現象可以追溯到真核細胞中線粒體的起源。線粒體是真核細胞中一個關鍵的細胞器,內共生假說和現有的基因資料都證實,線粒體可能起源於阿爾法變形菌。線粒體也只能透過二元裂變形成,這正是細菌和古細菌使用的細胞分裂形式。

不過就算癌細胞會偷家,也不是全然沒有希望。一些研究人員就觀察到,一些細胞的線粒體可以轉移到受損細胞中,促進受損細胞修復。這也讓研究人員產生了一種新想法,給T細胞也輸點線粒體,讓它們恢復戰鬥力。

02

線粒體:一種戰略資源

線粒體轉移最主要的方式之一就是利用奈米管道。這種奈米管是細胞利用F-肌動蛋白形成的膜突起,它可以跨越很遠的距離來橋接兩個細胞。在這項新研究中,Sengupta和同事發現在人和小鼠體內,一種存在於人骨髓中的多能幹細胞——骨髓基質細胞(BMSC)和CD8+ T細胞之間都會存在複雜的奈米管。其中BMSC會參與調節T細胞的功能和分化。

△ BMSC和T細胞之間的奈米管道

為了確定BMSC是否會向CD8+ T細胞輸送線粒體,研究人員用人和小鼠的細胞分別進行了實驗。他們先用紅色熒光蛋白(DsRed)標記了BMSC中線粒體的亞基蛋白,再將BMSC和CD8+ T細胞共培養24小時後。結果發現,部分人和小鼠的CD8+ T細胞出現了紅色熒光蛋白的訊號。

研究人員還使用鬼筆環肽-綠色熒光(Phalloidin Green)對BMSC和CD8+ T細胞的F -肌動蛋白進行標記。當他們放大奈米管上的一些細節時,有了一個預期中的發現:綠色熒光的下面,有紅色熒游標記的線粒體在移動。這也證實了研究人員的猜測,線粒體可以藉由奈米管道,從BMSC運輸到CD8+ T細胞。

△ 在綠色熒游標記的奈米管道之下,是紅色熒游標記的線粒體

如果說,癌細胞和T細胞之間的奈米管是吸走T細胞能量的“巨大吸管”。那麼,BMSC和CD8+ T細胞之間的則是一條緊急救援奈米管道,而在這些奈米管道的構建中,關鍵的TLN2基因發揮了重要作用。在CD8+ T細胞或BMSC中的TLN2缺失,都足以顯著損害線粒體轉移率。在BMSC中,這種影響尤為顯著。

03

上擂臺,“超能”T細胞!

線粒體的一個關鍵任務是透過有氧呼吸產生能量。研究人員發現,當CD8+ T細胞接受線粒體,會變身為擁有更高基礎呼吸的“超能”T細胞,其備用呼吸能力(SRC)也會提高,可以幫助T細胞應對高能量代謝的情況。

而這些“超能”T細胞更能有效地進入腫瘤內部,而那些正常的T細胞仍然會被排除在腫瘤之外,只能在腫瘤外圍發揮功能。線上粒體的加持下,這些“超能”T細胞的代謝率也不會受到腫瘤的明顯影響。

小鼠實驗顯示,擁有“超能”T細胞的患癌小鼠的生存時間明顯更長。這些“超能”T細胞在腫瘤微環境中更加活躍,發揮出了真正的殺傷能力,可以讓腫瘤消退更快。研究人員表示,BMSC的線粒體對對抗腫瘤的CD8+ T細胞產生了深遠的影響:讓這些“超能”T細胞的存活率增加,擁有了強勁的、在腫瘤中擴張的能力。與此同時,它們對腫瘤引起的耗竭有了更強的抵抗力,且能變身為更具殺傷能力的“殺手”——高度特化的細胞毒性效應細胞。

△ 來源:Pixabay

更令人驚喜的是,這個效果並不是短暫的,而是可以長期存在。這些“超能”T細胞獲得的線粒體可以透過重複分裂,傳遞給它們的子細胞。在轉移過程發生1個月後,“超能”T細胞仍然擁有更多的線粒體。

04

這是一輛賽車

9月27日,一項發表於《轉化醫學雜誌》(Journal of Translational Medicine)的研究也證實,線粒體轉移可以逆轉T細胞的命運軌跡,讓它們對凋亡等死亡指令,擁有更高的抵抗能力。另外,如果將線粒體提供給能特異性抗癌的CAR-T細胞,這些細胞將會在人體存活更長的時間,發揮更強的抗癌能力。

巴西里約熱內盧國家癌症研究所(INCA)的研究員、文章的共同作者之一Martín Hernán Bonamino表示,這就像是將一輛標準轎車改造成一輛賽車。那些接受了線粒體的CAR-T細胞不僅生存率提高,還具備了最佳的效能,能更有效地攻擊癌細胞。

總的來說,一個最關鍵的決定因素是線粒體的結構和功能是否正常,而這和線粒體DNA的突變密切相關。大約60%的癌症病例發生在65歲及以上的患者中,而線粒體DNA發生累積損傷的可能性是核DNA的10倍。因此,癌症患者線粒體DNA中累積突變,可能會更多,而他們的線粒體是否正常,能否都發揮該有的作用,或許還是一個值得深入探究的問題。另外,研究人員較為擔憂的一點是,在現有的轉移過程中,線粒體轉移率較低,大約為10%左右,這可能會影響這一方式後續在臨床上的相關應用。

本文來自微信公眾號“環球科學”(id:huanqiukexue),如需轉載請聯絡 newmedia@huanqiukexue.com

撰文:clefable | 審校:冬鳶 |參考資料:

[1] https://medicalxpress.com/news/2024-10-cellular-power-stem-cells-lifeline.

[2] https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05627-4

[3] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00956-5?

[4] https://www.nature.com/articles/s41565-021-01000-4

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