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人口深度老齡化下，AD的早期精準診斷該如何執行？
阿爾茨海默病（AD）是最常見的認知障礙疾病型別，以認知障礙、精神行為異常和社會活動及生活能力下降為主要表現，一旦發展至中晚期痴呆，將嚴重影響患者的生活質量。目前針對AD早期治療的抗Aβ單克隆抗體類藥物取得重大突破，若能對AD患者及時干預，可減緩甚至終止向痴呆階段的程序。
然而AD起病隱匿，患者早期主動就診率僅為17%[1]，且早期診斷困難。隨著分子影像學等檢測技術的發展，AD逐步邁入精準診斷時代。基於此，“醫學界”誠邀中國人民解放軍總醫院老年醫學研究所賈建軍教授以及第一醫學中心核醫學科王瑞民教授，深入解讀AD早期精準診療的系列問題，以期惠及更多AD患者。
醫學界：AD作為一種連續疾病譜，起病隱匿不易察覺，早期診斷困難，目前我們有哪些手段對其進行早期精準診斷？
賈建軍教授：
AD的診斷流程包括病史採集、體格檢查、神經心理評估、體液檢查和影像學檢查5個部分。常用的綜合認知評估量表包括簡明精神狀態檢查（MMSE）、蒙特利爾認知評估（MoCA）和安登布魯克認知檢查－3 （ACE-III）等。最新診斷標準強調透過特異性生物標誌物確診疾病，主要包括體液和影像學標誌物，可透過腦脊液、血液以及影像學等手段進行檢測。
《阿爾茨海默病體液標誌物臨床應用中國指南（2024版）》指出，腦脊液標誌物的採集需要由專科醫師結合適應證及禁忌證進行腰椎穿刺術。血液標誌物採集便捷，但其濃度變化可能受到血腦屏障的通透性及全身生理狀態變化的影響，對檢測技術要求較高[2]。
而Aβ-PET可以早期識別尚無症狀的臨床前患者和輕度認知障礙（MCI）患者，其在體檢測AD患者Aβ沉積的靈敏度和特異度可分別達到96%和100%[3]，且為無創檢查，相較於腦脊液檢查來說，在一定程度上更易被患者接受。《澱粉樣蛋白PET顯像在診斷中的應用專家共識》指出，關注早期AD，提高診斷準確性，建議有條件的單位可實施澱粉樣蛋白PET檢測，以早期診斷AD[3]。
醫學界：生物標誌物作為AD診斷與分期的重要標準，不同檢測方式中的生物標誌物對於AD診斷與分期的效能怎麼樣？Aβ-PET作為重要檢測手段，您能談談Aβ-PET如何助力AD的精準診斷嗎？
賈建軍教授：
既往臨床上診斷AD主要依賴於患者的症狀及神經心理量表，其診斷結果特異性和敏感性均較低，有些甚至延誤治療的最佳時機，嚴重影響了患者的預後[4]。2018年NIA-AA提出了AT（N）的診斷框架，建立了以生物標誌物為核心的精準診斷模式。隨著研究的不斷深入，2024年最新修訂標準將AD的生物標誌物分為核心生物標誌物（腦脊液或血液、Aβ-PET等）、非特異性生物標誌物以及非AD共病的生物標誌物三類，進一步完善了AD的診斷標準，使得AD患者精準診斷流程具有可操作性。由此可見PET檢查在AD的精準診斷中至關重要。
腦內Aβ異常沉積是AD連續疾病譜中最早發生的病理生理改變，不同檢測方式的效能並不一樣。其中Aβ-PET具有反映病理累積變化、視覺化病理變化、顯示病理腦區分佈無創性檢查、不易受外界因素影響，比較穩定等優勢，是目前臨床診斷AD活體檢驗的金標準。不僅如此，在鑑別診斷方面，Aβ-PET對於衰老所致的年齡相關認知減退、精神疾病所致認知受損及其他痴呆與AD的鑑別具有重要價值，有助於提高AD的精準診斷[3]。對此，《澱粉樣蛋白PET顯像在阿爾茨海默病診斷中的應用專家共識》建議推薦使用獲批臨床應用的澱粉樣蛋白PET顯像劑進行AD的診斷及鑑別診斷（Ⅰ級推薦，A級證據）[3]。
醫學界：氟[18F]貝他苯是一種Aβ-PET顯像劑，在中國人民解放軍總醫院完成中國橋接試驗，並已經在我國獲批上市。您能否談談這對我國AD領域的發展有何意義？
賈建軍教授：
11C-匹茲堡化合物B（PIB）已被驗證Aβ-PET顯像有助於鑑別AD與認知正常的人群以及痴呆，然而其半衰期只有20分鐘，應用範圍受限。因此，半衰期更長的18F標記的示蹤劑被開發，其中氟[18F]貝他苯半衰期為110分鐘，這進一步提高了Aβ-PET普及應用的可能性。
我國橋接試驗結果顯示，氟[18F]貝他苯注射液PET顯像可在中國人群中有效區分非認知障礙和輕中度AD受試者，定性讀圖結果在不同盲態閱片人之間具有高度一致性，且安全性良好。目前，氟[18F]貝他苯已於2023年9月15日正式獲得我國藥品監督管理局批准，這對於提高我國AD精準診療水平與和推動相關醫療技術的發展意義重大。
醫學界：目前，抗Aβ單克隆抗體類藥物已在國內上市，您認為Aβ-PET對於接受這類藥物治療的AD患者的全病程管理將帶來哪些應用價值？
賈建軍教授：
在治療前，Aβ-PET有助於早期識別Aβ和評估Aβ沉積情況，幫助醫生對早期AD，包括無症狀的高風險個體進行早期篩查和診斷，同時判斷患者是否適用抗Aβ單抗類藥物治療以制定個體化的治療計劃。
在治療過程中，Aβ-PET可以跟蹤Aβ的動態變化，協助及時評估治療效果和患者的響應情況，為調整治療方案提供客觀依據。例如，侖卡奈單抗和Donanemab臨床試驗中的患者在不同的隨訪時間進行Aβ-PET檢查，結果顯示治療後的早期AD患者（AD源性輕度認知障礙和AD型痴呆）澱粉樣斑塊負荷顯著降低[5,6]。
最後在AD的長期管理上，透過Aβ-PET可以監測患者的長期病理進展和臨床結局，幫助醫生制定長期管理策略，最佳化治療效果。總的來說，Aβ-PET不僅增加了醫師對診斷AD的信心，對其治療和管理的決策也產生了影響。隨著Aβ-PET在臨床上的普及，將進一步推動AD患者個體精準化治療的發展，從而提升AD患者的生活質量。
醫學界：AD患者腦組織內病理變化是一個連續的過程，而PET顯像可實現活體病理蛋白視覺化，能否請您談談如何才能更好地應用PET等分子影像學技術助力AD的早期診斷？
王瑞民教授：
Aβ-PET是一種安全的無創檢查手段，不僅可以在早期發現AD的病理改變，還有助於 定量化的分類診斷，同時也能準確預測 AD病程進展。 要想更好地應用 Aβ-PET助力AD的早期診斷，可透過 加強對患者和公眾的宣傳和教育， 提高認知度； 加強專業人員培訓，提高技術水平和診斷準確性；以及持續推動分子影像學技術的技術進步，降低裝置成本和檢查費用等方法促使更多的患者能夠接受 Aβ-PET檢查，進而實現早期診斷。
醫學界：《澱粉樣蛋白PET顯像在阿爾茨海默病診斷中的應用專家共識》指出，有必要規範AD診療過程中澱粉樣蛋白PET的操作和結果判讀，為AD診斷的準確性提供保障。您能否介紹下，在進行Aβ-PET檢查時，有哪些注意事項和技術細節需要特別注意，以確保檢查結果的準確性？
王瑞民教授：
首先要保證PET顯像劑的質量與規範，選擇正式獲批的PET顯像劑。目前在國際上獲批臨床使用的［18F］標記的PET顯像劑有三種，即［18F］Florbetapir，［18F］Flutemetamol和氟[18F]貝他苯。其中氟[18F]貝他苯是當前國內首個獲批用於AD診斷的Aβ-PET顯像劑。
其次，需要確保每位患者在檢測中，Aβ-PET掃描的採集條件（如掃描時間、患者姿勢等）、採集序列都符合標準化的操作流程，以減少資料的變異性。同時使用標準化的分析方法和工具對PET影像進行定量分析，以確保不同時間點和不同患者之間的比較具有可比性。
最後除了要對Aβ-PET的掃描結果進行標準化、規範化解讀之外，還需要將影像結果與臨床評估資料（如認知功能、生活能力評估等）結合分析，以全面評估治療效果。
醫學界：氟[18F]貝他苯作為國內首款獲批的Aβ-PET示蹤劑，您如何看待其應用前景？
王瑞民教授：
氟[18F]貝他苯是18F標記的二苯代乙烯衍生物，可與腦中β-澱粉樣斑塊結合。18F同位素產生正電子訊號，可由PET掃描器檢測，具有高血腦屏障通透性、與Aβ的高親和性、高選擇性及高畫質除率等特點。並且國內臨床試驗結果表明氟[18F]貝他苯可在中國人群中有效區分非認知障礙和輕中度AD患者。
因此，氟[18F]貝他苯在臨床的常規應用有可能進一步提高我國的AD早期診斷率，實現早診斷、早干預、早獲益，並有助於AD患者的全程管理。當然，這是基於目前資訊的預測，未來應用情況還需根據臨床實踐進一步觀察和研究。
小結
AD作為一種進行性、不可逆的神經退行性疾病，是導致老年人失能的重要原因，並且隨著人口老齡化，我國已成為全球AD患者數增速最快的國家之一，這給患者家庭及社會帶來沉重的負擔。在已有藥物可有效延緩疾病進展的當下，AD的早期診斷顯得尤為重要。Aβ-PET檢查無創、安全，並且具有較高的靈敏度和特異度，能精確測定腦內Aβ沉積水平，高度契合AD早期、精準、無創的診斷趨勢。其中，氟[18F]貝他苯作為當前國內首個獲批用於AD診斷的Aβ-PET顯像劑，為我國AD早期診斷困難的窘境帶來了曙光。
專家簡介
賈建軍 教授
主任醫師 教授 博士生導師
解放軍總醫院國家老年疾病臨床醫學研究中心副主任
老年共病研究北京市重點實驗室主任
中國老年醫學學會常委，認知障礙專業委員會主任委員
國家衛生健康委員會腦健康與認知障礙---神經退行性疾病專家委員會主任委員
中國醫師協會認知障礙專家委員會副主任委員
北京醫學會神經病學分會痴呆及認知障礙學組副組長
全軍認知障礙及痴呆學組組長
《中華老年心腦血管病雜誌》副主編
《中華老年醫學雜誌》編委
《中華神經科雜誌》編委
專家簡介
王瑞民 教授
主任醫師 教授 博士生導師
解放軍總醫院第一醫學中心 核醫學科 主任 黨支部書記
中華醫學會核醫學分會委員
中國醫師協會核醫學醫師分會常務委員兼副總幹事
北京醫學會核醫學分會常務委員
《中華核醫學與分子影像雜誌》、《中國醫學影像雜誌》、《中國臨床醫學影像雜誌》編委
參考文獻：
[1]阿爾茨海默病臨床前期國人知曉率和就診率調查白皮書2021[J].
[2]國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心, 中國神經科學學會, 衰老標誌物聯合體, 等. 阿爾茨海默病體液標誌物臨床應用中國指南（2024版）[J]. 中華醫學雜誌, 2024,104(35):3292-3306.
[3]中華醫學會神經病學分會痴呆與認知障礙學組, 中華醫學會核醫學分會. 澱粉樣蛋白PET顯像在阿爾茨海默病診斷中的應用專家共識[J]. 中華醫學雜誌, 2023,103(45):3615-3626.
[4]李娟, 高學偉. PET顯像技術對阿爾茨海默病診斷及鑑別診斷的研究現狀[J]. 中國處方藥, 2020,18(2):17-19.
[5]Van Dyck C H, Swanson C J, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimers Disease[J]. N Engl J Med, 2023, 388(1): 9-21.
[6][3] Sims J R, Zimmer J A, Evans C D, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2023,330(6):512-527.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
