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不止預防復發，改善神經功能、緩解臨床症狀、減量激素使用為患者帶來長期獲益。
2024年9月18日至20日，第40屆歐洲多發性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS 2024）于丹麥哥本哈根召開，作為中樞神經系統脫髓鞘領域全球最大規模的學術盛會，據統計此次會議共釋出了508項口頭報告、1658篇poster、1824篇摘要，吸引了來自世界各地的專家學者，共同分享及探討最新的研究成果。視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）作為常見的中樞神經系統脫髓鞘疾病，其診療進展一直備受關注。本次ECTRIMS大會上公佈了眾多NMOSD診療領域的相關資料，本文將擷取會議精華，與讀者共享。
NMOSD疾病負擔不容忽視，緩解期也需持續治療
NMOSD發病機制或與遺傳易感性有關
NMOSD的病因不明，目前認為其是在遺傳易感基礎上，由環境因素作用下而影響自身免疫系統所致。一項來自馬來西亞基於人群的研究對2012年至2023年間NMOSD患病率及發病時間趨勢進行調查[1]，結果顯示，該地區華裔AQP4抗體陽性NMSOD患者的患病率約為5~6/10萬，是大洋洲和南亞人群（1.5/10萬）的近4倍，此外綜合其他研究發現，NMOSD的發病率/患病率不受時間和緯度梯度變化的影響，提示其發病機制可能與遺傳易感性有關。
NMOSD影響生活質量，需重點關注疼痛管理
NMOSD患者如治療不及時或多次復發可遺留多種後遺症，嚴重影響生活質量。加拿大一項全球系統性研究透過識別檢索納入62項有關NMOSD患者健康相關生活質量（HRQoL）的研究[2]，研究中超80%的NMOSD患者報告疼痛，超70%報告疲勞、膀胱及腸功能障礙等，嚴重影響生活質量，提示NMOSD管理時除關注復發控制、減少殘疾累積等方面外，也應關注疼痛等影響生活質量的症狀的改善。
圖1 NMOSD患者報告影響生活質量的主要症狀
針對NMOSD相關疼痛症狀，另一項德國系統性回顧性研究共納入15項包含疼痛相關資料的NMOSD患者調查研究[3]，涉及1893例患者。結果顯示，57.58%的NMOSD患者伴中/重度疼痛，以神經病理性疼痛和痛性痙攣最為多見，脊髓病灶和復發是最常報告的疼痛風險因素，其次是年齡和AQP4抗體陽性。
圖2 NMOSD患者疼痛發生率及疼痛特徵
疼痛是NMOSD患者常見遺留症狀，程度多較嚴重，成為NMOSD患者生活質量的首要影響因素。如何有效緩解疼痛症狀呢？
溯源機制，IL-6R抑制劑可有效緩解疼痛
對於NMOSD相關疼痛的發生機制，研究發現白細胞介素-6（IL-6）可促進中樞敏感化和去抑制、促進訊號轉導以及透過影響穀氨酸轉運體水平介導神經病理性疼痛，增強感覺神經元的翻譯與傷害感受可塑性，在NMOSD神經病理性疼痛中發揮重要作用[4]。目前研究推測痛性痙攣機制與神經病理性疼痛相同，因此阻斷IL-6通路可能有效緩解NMOSD患者的疼痛，日本一例病例報道顯示，薩特利珠單抗可有效抑制NMOSD患者痛性痙攣發作，包括頻率和程度，治療6個月可實現疼痛完全緩解[5]，提示阻斷IL-6通路或能有效緩解NMOSD患者疼痛症狀。
NMOSD患者也應關注認知功能受損情況
除以上軀體功能障礙外，隨著對疾病認識的加深，NMOSD患者的認知障礙也引起關注。德國一項前瞻性觀察性研究對NMOSD和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病（MOGAD）患者的認知特徵和認知障礙模式進行了對比[6]，結果顯示，NMOSD和MOGAD均可見認知障礙，但與MOGAD相比，NMOSD患者認知障礙更嚴重，特別是雙陰性NMOSD（即APQ4抗體及MOG抗體均呈陰性）。
NMOSD需長期維持治療，AQP4抗體轉陰後仍存在復發可能
AQP4抗體作為NMOSD的特異性生物標誌物，在疾病的發病機制中扮演著重要角色，若經治療後AQP4抗體轉陰，是否能夠停藥呢？針對此問題，由中國學者開展的一項前瞻性研究發現，NMOSD患者AQP4抗體轉陰後仍存在復發可能[7]，提示AQP4抗體轉陰可能無法完全預測復發/疾病嚴重程度，其作為療效判定標誌物尚缺乏依據。另一項在日本開展的MRI體積縱向研究顯示，在緩解期，AQP4抗體陽性的NMOSD患者腦萎縮速率顯著高於健康人群，提示NMOSD可能與多發性硬化（MS）相似，也存在獨立於復發活動的進展（PIRA），因此緩解期也應持續治療，控制疾病活動[8]。
綜上可知， 在制訂NMOSD治療決策時，不僅需要關注復發的預防，也需要關注影響生活質量的症狀管理。值得一提的是，NMSOD患者的AQP4抗體轉陰後仍存在復發可能，且與MS相似，也存在PIRA，因此緩解期也需要持續治療和疾病評估。
相較於持續治療，在疾病早期就啟動高效治療對於後期管理的意義可能更為重要，本次ECTRIMS大會上一系列研究在真實世界對NMOSD早期高效治療的獲益進行了評估。
早期啟用高效治療實現更大獲益，抗IL-6R療法開啟NMOSD新局面
NMOSD一經診斷，就應儘早起始預防復發治療。日本一項回顧性研究探討了AQP4抗體陽性NMOSD患者在接受預防復發治療期間影響復發的臨床危險因素[9]，研究發現，與延遲治療相比，發作後立即起始預防復發治療，可顯著降低年複發率（ARR），提高無複發率。丹麥一項中位隨訪時間長達99.5個月的回顧性佇列研究顯示，最後1次隨訪時的EDSS評分隨起始預防復發治療時間的延遲而不斷增加[10]。這些研究均提示NMOSD患者儘早起始預防復發治療可降低復發風險，減少殘疾累積。
圖3 與延遲治療相比，發作後立即治療可顯著降低復發
目前我國用於預防NMOSD復發治療的藥物可分為兩大類：傳統免疫抑制劑和單克隆抗體。這兩類藥物的療效如何，患者又該如何選擇呢？一項基於MS Base資料庫開展的多中心國際佇列研究[11]納入398例NMOSD患者，包括246例AQP4抗體陽性NMOSD患者，中位隨訪時間4.2年，以及152例AQP4抗體陰性NMOSD患者，中位隨訪時間4.6年，旨在描述不同狀態抗體NMOSD患者的人口學特徵和復發風險。結果顯示，無論患者的抗體狀態如何，相比傳統免疫抑制劑，高效生物製劑可更有效的控制復發，該研究提示高效生物製劑是更為有效的預防復發治療選擇。
圖4 高效生物製劑與傳統免疫抑制劑復發風險對比
機制研究愈發深入，預防復發之外如何改善神經功能、緩解症狀？
既往研究發現，抗IL-6R抗體可抑制AQP4肽免疫誘導的脊髓炎小鼠臨床症狀的產生，減輕脊髓中細胞浸潤[12]。本次大會上一項臨床前動物研究透過採用AQP4肽免疫誘導的脊髓炎小鼠模型，探討了抑制IL-6訊號通路對脊髓炎嚴重程度的影響，並探討其潛在機制[13]，實驗結果發現，抗IL-6R抗體可顯著延緩AQP4肽免疫誘導的脊髓炎小鼠模型臨床評分惡化，其機制可能與改變脊髓細胞組成，調節脊髓免疫細胞水平相關，且這一過程不影響脾細胞水平。
圖5 與對照組相比，抗IL-6R抗體可顯著延緩臨床評分惡化
在去年ECTRIMS大會上釋出的一項動物實驗研究同樣採用AQP4肽免疫小鼠模型，觀察AQP4免疫小鼠血眼屏障損傷機制[14]，結果顯示，IL-6R抑制劑可使小鼠視網膜血管內皮細胞（RMECs）逐漸恢復至正常水平，提示其可以改善小鼠血眼屏障的損傷。以上動物實驗表明，抗IL-6R療法在改善脊髓炎及維持血眼屏障完整性方面具有顯著的積極影響。
NMOSD作為一種自身免疫性疾病，其發病與免疫調節失衡有關，B細胞是免疫系統的重要組成部分，IL-6在調節B細胞的增殖分化、維持漿母細胞存活以及促進漿細胞分泌AQP4致病性抗體方面此前已有報道。而對於IL-6是否能夠誘導B細胞調節功能，本次大會上一項體外研究提供了新的見解，研究觀察到，雙陰性B細胞（DNs，即CD27-IgD- B細胞）和漿母細胞（PBs）在NMOSD急性發作時增加，緩解期減少，而抑制IL-6R可誘導整個B細胞和PBs表達抗炎因子IL-10，但不誘導DNs中IL-10表達。提示抑制IL-6R可使整個B細胞和PBs表型趨向抗炎方向（調節性PB）[15]。
CD200被確定為調節性PBs的潛在生物標誌物，一項研究評估了NMOSD患者在最後一次臨床發作的12個月內期間內或期間外CD200+PBs的比例，研究顯示，接受IL-6R抑制劑薩特利珠單抗治療的NMOSD患者，緩解期CD200+PBs比例顯著高於急性發作期，提示B細胞可能從致病表型轉變為調節表型，長期接受薩特利珠單抗治療的患者復發程度較輕[15,16]。
以上研究結果表明，儘早啟動預防復發治療可顯著降低復發風險，減少殘疾累積，與傳統免疫抑制劑相比，新型生物製劑可更有效控制復發。IL-6R抑制劑如薩特利珠單抗具備多重作用機制，可改善脊髓炎和血眼屏障損傷，並調節整個B細胞和PBs表型趨向抗炎方向。薩特利珠單抗作為一種新型人源化抗IL-6R單克隆抗體，其在此次大會上展示的真實世界的研究結果也備受矚目。
無懼真實世界考驗，薩特利珠單抗無複發率高達96.6%
此前SAkuraStar、SAkuraSky及SAkuraMoon研究均已表明薩特利珠單抗可顯著延緩AQP4抗體陽性NMOSD患者的疾病復發時間，長期治療時療效可維持8.9年，並且安全性良好[17-19]。本次ECTRIMS大會上也公佈了多項薩特利珠單抗的真實世界研究資料，為其治療NMOSD增添新的循證證據。
SAkuraBeyond是一項在日本開展的多中心真實世界研究，納入125例AQP4抗體陽性的NMOSD患者，旨在探索薩特利珠單抗在AQP4抗體陽性的NMOSD患者中的有效性和安全性[20]，本次2024 ECTRIMS大會發布了該研究的中期結果，研究結果顯示，薩特利珠單抗治療AQP4抗體陽性的NMOSD患者26周，無複發率高達96.6%，同時ARR也大幅降低，由治療前52周的0.445將至治療後26周的0.069。
圖6 薩特利珠單抗治療26周的無複發率生存曲線
圖7 薩特利珠單抗治療前後患者年複發率
在激素減量方面，接受薩特利珠單抗治療26周，患者口服激素平均劑量下降，由基線10.5±10.4 mg/天下降至7.2±8.9 mg/天，超90%基線聯合激素患者減量至15mg以下，70%以上減至10mg以下，9%成功停藥。這些資料展示了薩特利珠單抗在實現患者激素減量方面的顯著效果。
圖8 薩特利珠單抗治療26周患者激素劑量變化
圖9 薩特利珠單抗治療26周患者口服激素劑量變化
多國真實世界研究均證明薩特利珠單抗可高效控制復發
一項西班牙的真實世界研究納入了本地確診的21例NMSOD患者，其中3例接受≥1劑薩特利珠單抗治療，18例接受其他治療，3例薩特利珠單抗治療患者中有1例為青少年患者，研究顯示，薩特利珠單抗中位暴露30周，患者未見覆發，且安全性、耐受性良好，青少年患者薩特利珠單抗中位暴露44周，患者無復發[21]。另一項在希臘開展的真實世界研究，納入88例2007~2024年間在16個神經內科隨訪的AQP4抗體陽性的NMOSD患者的人口統計學、臨床實驗室檢查和治療資料[22]，結果顯示，與其他藥物相比，薩特利珠單抗療效優異，治療1年，無患者復發。
美國的一項中位隨訪時間長達8.64年的回顧性研究比較了接受利妥昔單抗、新型生物療法和傳統NMOSD療法治療的患者的復發和非復發住院情況[23]，研究發現，與治療前相比，薩特利珠單抗等3種生物製劑治療後ARR明顯降低。利妥昔單抗治療失敗率為30%，而薩特利珠單抗等適應症內生物製劑治療後均實現無復發。
上述真實世界資料均支援薩特利珠單抗可強效控制復發、使更多患者成功實現激素減停，且安全性和耐受性良好。這些真實世界資料涵蓋了不同國家的NMOSD患者群體，進一步證實了薩特利珠單抗對於不同人種的NMOSD患者均能高效控制復發。
■專家點評
NMOSD是一組由T/B細胞介導、以視神經和脊髓受累為主要表現的中樞神經系統炎症性疾病，任何一次臨床發作均有可能帶來不可逆性損傷，此外疼痛等症狀也極大影響患者生活質量，對於AQP4抗體陽性患者，一經診斷應儘早開始序貫/預防復發治療，並在持續治療的過程中關注疼痛等症狀的管理。
近年來研究發現，IL-6訊號通路在NMOSD病理生理學中發揮多重作用。薩特利珠單抗作為一種靶向IL-6R的單克隆抗體，此前已證實可有效預防疾病復發，並能延緩殘疾進展。從本次ECTRIMS會議上公佈的研究結果來看，薩特利珠單抗憑藉獨特作用機制，透過全面調節紊亂的免疫系統且保留免疫功能，不僅能高效控制復發、使患者成功實現激素減停，或許對疼痛、脊髓炎相關症狀也能有效緩解，並且安全性和耐受性良好。在病程早期即啟動此類高效治療，並堅持長程治療，對於更好地降低復發風險，減少殘疾累積，改善症狀與神經功能，從而提高患者生活質量、保證長期獲益尤為關鍵。
專家簡介
楊 歡 教授
中南大學湘雅醫院神經內科教授、主任醫師，神經免疫與神經肌病亞專科主任，博士生導師
中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員；周圍神經病協作組成員
中國卒中學會神經免疫分會委員
中國醫院協會罕見病專業委員會常委
湖南省醫學會神經病學專業委員會委員、神經免疫學組組長
湖南省免疫學會副理事長、神經免疫分會理事長
湖南省康復醫學會常務理事、肌病和周圍神經病專業委員會主任委員
湖南省遺傳學會罕見病專委會常委
湖南省醫學教育科技學會新技術專業委員會常委
湖南省醫療保障研究會罕見病保障專業委員會副主任委員
《中華神經科雜誌》、《中華全科醫生雜誌》等雜誌編委，曾任《Journal of Neuroimmunology》副主編
獲得包括7項國家自然科學基金，1項“教育部新世紀優秀人才基金”等20餘項課題
第一或通訊作者發表SCI論文80餘篇，2012-2021十年，帶領團隊發表重症肌無力相關SCI論文總影響因子全球第二、發文數量全球第四
2021年第二屆湖南省十大醫學臨床創新技術獎
2022年湖南省科技廳自然科學2等獎
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