*僅供醫學專業人士閱讀參考
面對治療困局，加用創新藥物組成的“五朵金花”綻放心衰戰場。
點評專家簡介
於雪 教授 北京醫院
心內科副主任（主持工作），主任醫師，北京大學醫學部教授，博士生導師
北京醫學會老年醫學分會 候任主任委員
中華醫學會分會腔內影像及功能學學組委員
北京醫學會心血管病學分會 委員
中國醫師協會心血管醫師分會防治委員會委員
中國老年學會檢驗分會委員
北京醫師協會心血管分會副總幹事
中國心血管雜誌主編、中國醫學前沿雜誌（電子版） 副主編，中華雜誌青年編委
擅長冠心病介入治療及老年高血壓、心力衰竭、心律失常等疾病等綜合治療
心力衰竭（心衰）作為一種複雜的臨床綜合徵，其發生發展涉及多種因素的相互作用。近年來，隨著對心衰病理生理研究的深入，發現除神經內分泌系統啟用因素外，心肌代謝、炎症、脂肪因子和細胞因子在心衰發生發展中也發揮重要作用。特別是內皮細胞損傷會導致一氧化氮（NO）分泌不足，進而導致NO-可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）-環磷酸鳥苷（cGMP）的細胞訊號通路損傷，對心肌纖維化、心肌重構產生重要影響[1]，這為臨床尋求新的心衰治療靶點提供了思路。隨著創新藥物維立西呱的問世，心衰治療開啟了新局面。目前，《國家心力衰竭指南2023》[2]及《中國心力衰竭診斷和治療指南 2024》[3]等指南/共識一致推薦維立西呱用以改善心衰患者的預後。
在本期“V例加速度”中，由符浩教授為大家帶來一例缺血性心肌病合併心衰患者治療經驗的分享，讓我們一起來看看！
維立西呱讓“心”不再累，給患者帶來新希望
病例分享專家
符浩，醫學博士，主任醫師
目前就職於首都醫科大學附屬北京安貞醫院心臟內科心力衰竭中心，本科畢業於中南大學湘雅醫學院，研究生畢業於首都醫科大學，北京醫學會鑑定專家。
透過AHA國際認證的BLS及ACLS急救專員。主要從事心力衰竭，心肌病方面的臨床工作，尤其擅長心力衰竭的病因診斷，急的搶救和綜合治療，在心血管急危重症的處理上具有豐富的經驗。
同時從事心血管疾病的科研工作，以第一作者發表SCI等學術論文多篇，參編著作2部，摘譯文章1篇。
案例資料
●病例資料
基本情況：患者，男性，53歲
主訴：發現射血分數減低1年，間斷胸悶9月。
現病史：患者1年前定期複查心臟彩超時發現左心擴大，左心室射血分數（LVEF）下降，但無胸悶氣促等不適，繼續 “沙庫巴曲纈沙坦鈉片，琥珀酸美託洛爾緩釋片”等新四聯藥物治療。9月前再次複查心臟彩超提示左心室舒張末期內徑（LVEDD）和LVEF較前無明顯改善，並開始出現胸悶症狀，活動時明顯，靜息狀態下無不適，給予利尿劑加量，並上調“新四聯”藥物劑量。6月前複診胸悶症狀較前稍有改善，但LVEDD和LVEF改善不佳。
既往史：有冠心病病史，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術後，冠狀動脈搭橋術後，二尖瓣修復術後，室壁瘤切除術後，心房撲動射頻消融術後。
體格檢查：脈搏：60次/分，血壓：100/65mmHg。雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少許溼囉音。心界擴大，心率60次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。
輔助檢查：
表1 患者入院時輔助檢查實驗室指標
表2 患者入院時輔助檢查影像學指標
入院診斷：慢性心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠狀動脈搭橋術後、二尖瓣成形術後、室壁瘤切除術後、陣發性心房撲動、射頻消融術後。
根據患者的情況，確定初步治療方案以改善心衰，具體用藥詳見表3。
表3 患者初步治療方案
由於患者心臟明顯擴大，心功能下降，同時伴有心衰症狀。在治療上給予心衰治療藥物已經加到最大耐受量或靶劑量，但患者心臟大小和心功能仍無明顯改善。心衰症狀若進一步惡化，就很難再次恢復。因此，亟需新的治療突破口。
《中國心力衰竭診斷和治療指南 2024》[3]推薦對近期發生過心衰加重事件、NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級、LVEF<45%的心衰患者，在標準治療基礎上服用維立西呱可顯著降低患者的心血管死亡或心衰住院風險（IIa，B）。基於指南推薦以及臨床經驗，為進一步改善病情，在現有治療的基礎上，於2024年3月1日啟動維立西呱2.5mg qd治療，詳見表4。
表4 患者治療藥物方案調整情況（2024年3月1日）
加用維立西呱經治療後，患者活動耐量稍增加，平地步行從200米無不適上升至300米無不適。出院後，於2024年3月15日門診複診時，將維立西呱滴定至5mg qd，患者活動耐量稍增加，自訴日常生活無喘憋症狀，無疲乏感。於2024年3月30日複診時，將維立西呱滴定至靶劑量10mg qd。
表5 患者調整藥物及隨訪情況
在滴定維立西呱10mg之後的隨訪期間，患者堅持服藥。令人欣慰的是，患者心衰症狀和心功能均得到了顯著改善，LVEF大幅度升高，NT-proBNP水平顯著降低。不僅如此，維立西呱對血壓、腎功能及血鉀影響較小，使用起來安全性較高，這使得患者在治療過程中減少了諸多顧慮。圖1-3展示了維立西呱在患者心衰治療中的具體效果。
圖1 患者NT-proBNP變化情況（24/3/1開始使用維立西呱）
圖2 患者LVEF變化情況
圖3 患者治療過程中收縮壓（SBP）水平變化
表6 患者肝腎功能、血鉀變化情況
基於維立西呱治療效果較好，安全性高。符浩教授給予其他多例患者院內早期加用維立西呱2.5mg治療，後續病情逐漸予患者滴定維立西呱至靶劑量10mg治療。在隨訪過程中，患者心衰症狀均得到顯著改善，胸悶、氣短、浮腫等症狀明顯減輕；心功能也都得到了明顯改善，LVEF大幅度升高、NT-proBNP顯著降低，並且在使用維立西呱的過程中，患者的血壓平穩，未有不良影響，詳見圖5-7。
圖5 使用維立西呱前後患者LVEF上升
圖6 使用維立西呱前後患者NT-proBNP明顯下降
圖7 使用維立西呱對患者血壓無不良影響
專家點評
患者缺血性心肌病診斷明確，新出現心力衰竭。患者既往有心律失常病史、手術史，進行了冠狀動脈搭橋術，瓣膜修復術，室壁瘤切除術及射頻消融術，因此心臟情況非常複雜。患者出現心功能下降，調整利尿劑及新四聯藥物治療後，症狀稍有改善，但心臟大小和LVEF改善較慢，上述改善心衰藥物已達到靶劑量或最大耐受量，需要考慮加用新的改善心衰藥物使患者進一步獲益。
當標準心衰治療方案不能滿足患者需求時，加用維立西呱能為臨床帶來更多獲益。維立西呱作為一種創新藥物，其獨特的機制在於能夠修復NO-sGC-cGMP通路，從而改善心肌、血管和腎臟的功能。這種多靶點的效應和良好的安全性和耐受性使得維立西呱在心衰治療中展現出獨特的優勢，有效緩解了患者症狀且患者血壓耐受。患者使用維立西呱後症狀明顯改善，心功能也明顯上升，心衰指標好轉，其原因可能與其獨特的作用機制——改善訊號通路NO-sGC-cGMP有關。該患者使用維立西呱後血壓平穩，腎功能和血鉀無明顯變化，亦無特殊不適。
此外，多病例的臨床實踐也證實了維立西呱的療效和安全性。在多個心衰患者中，在標準治療的基礎上加用維立西呱治療均取得了顯著的療效，患者的LVEF得到了明顯改善，生活質量得到了提高。而且維立西呱不會影響心衰/合併症等治療藥物的藥代動力學，聯合用藥安全[1]。這些成功案例不僅為維立西呱的廣泛應用提供了有力的支援。目前，隨著心衰治療新理念的形成，心衰的治療將更加提倡早聯合，多通路、精準化和個體化。國內外心衰指南[2-4]也不斷更新維立西呱的推薦級別，期待有更多的心衰患者能得到更好更有效的治療。
表7 國內外心衰指南對維立西呱的推薦
*注 AHA/ACC/HFSA：美國心臟協會/美國心臟病學會/美國心力衰竭學會
新藥速遞：
維立西呱作用於一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）-環磷酸鳥苷（cGMP）途徑[5]，可以不依賴於NO的濃度，直接刺激sGC，同時也可以增加NO的敏感性，透過雙重機制刺激sGC產生cGMP，發揮抗炎與抗心肌纖維化的作用，從而使心衰患者獲益[6]。
VICTORIA三期研究[7]納入了5050例高風險的心衰加重患者，與安慰劑相比，維立西呱顯著降低首次心衰住院及心血管死亡風險10%，需治療病例數（NNT）=24，症狀性低血壓及暈厥的發生率無顯著增加。VICTORIA驗證了維立西呱能夠透過作用於NO-sGC-cGMP通路機制給當前未滿足的心衰治療帶來多種獲益，為心衰多通路聯合管理打開了新局面。
2021年，美國食品藥品監督管理局（FDA）根據維立西呱的試驗結果批准其用於有症狀的慢性心衰和LVEF＜45%的成人患者；2022年5月，維立西呱在我國獲批上市，為心衰患者帶來了更多選擇。2023年12月13日維立西呱准入我國新版醫保目錄，意味著患者治療負擔將顯著降低，能夠惠及更多心衰患者。
參考文獻：
[1]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[2]. 國家心血管病中心, 國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 等 . 國家心力衰竭指南 2023（精簡版）[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜誌, 2023, 7(3): 145-178.
[3]. 中華醫學會心血管病學分會, 中國醫師協會心血管內科醫師分會, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 等 . 中國心力衰竭診斷和治療指南 2024[J]. 中華心血管病雜誌, 2024, 52(3): 235-275.
[4]. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2022-4-1.
[5]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[6]. Hulot JS, Trochu JN, Donal E, et al. Vericiguat for the treatment of heart failure: mechanism of action and pharmacological properties compared with other emerging therapeutic options. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(14):1847-1855.
[7]. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.
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