新藥和個體化治療正為HER2陽性晚期帶來長期生存希望。
近年來，晚期乳腺癌的治療取得了顯著進展，尤其是在靶向治療和個體化治療方面。儘管傳統觀點認為晚期乳腺癌難以治癒，但近年來隨著新型藥物的不斷湧現，不少臨床研究已經顯示出提高完全緩解（CR）率和延長無進展生存期（PFS）的潛力[1]。尤其是針對人2（HER2）陽性轉移性乳腺癌來說，一些長期隨訪資料表明，小部分患者甚至可能實現類似臨床治癒的長期緩解[2]。本文簡要概述了晚期乳腺癌治療的現狀、長期緩解患者的臨床和生物學特徵。同時，展望了未來的研究方向和臨床應用前景，探討了個體化治療在改善預後，推動“治癒”中的關鍵作用。
攻堅晚期乳腺癌不可治癒現狀：部分HER2患者可獲長期緩解
乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性之一。2022年，中國乳腺癌新發病例約35.7萬例，死亡病例約7.5萬例［3］。早期患者中，約30％最終發展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者５年整體生存（OS）率僅為20％[4]。晚期乳腺癌（包括區域性晚期和復發或遠處轉移）傳統上被認為是不可治癒的，在過去的幾十年中，儘管治療手段不斷改進，但晚期乳腺癌患者的預後依然較差，大多數患者最終會因疾病進展（PD）而死亡，目前這部分患者的主要治療目標是在保證患者生活質量的基礎上，控制腫瘤、減輕症狀、延長OS[5]。
近年來，隨著對乳腺癌分子分型認識的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的研發和臨床應用，晚期乳腺癌的治療格局也在不斷改寫。HER2陽性乳腺癌約佔所有乳腺癌的1/4左右，HER2擴增或過表達導致細胞增殖失控和腫瘤發展，HER2陽性乳腺癌患者也因此面臨更低的OS率和更快的復發，既往是乳腺癌預後最差的亞型之一，近年來隨著抗HER2藥物發展，HER2陽性乳腺癌患者的預後得到了顯著改善，逐漸成為預後最佳的乳腺癌分型之一[6]。
全球範圍內，目前已有多項研究發現，部分HER2陽性晚期乳腺癌患者能獲得良好的長期預後，OS和PFS顯著提高。CLEOPATRA研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在比較曲妥珠單抗聯合化療（紫杉類）基礎上增加帕妥珠單抗（THP方案）是否能夠進一步改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預後，以及探索三藥聯合治療的安全性[7]。研究結果顯示，THP方案能為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來18.7個月的中位PFS和57個月的中位OS資料。儘管近50%的患者在1年半之後發生PD，但是8年隨訪資料表明，THP組16%的患者仍然存活且無PD（對照組為10%），PFS曲線達到平臺期。另一項全球多中心的III期單臂PERUSE研究也評估了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+三種常用紫杉醇類藥物（多西他賽、紫杉醇和白蛋白紫杉醇）一線治療HER2陽性區域性復發或轉移性乳腺癌的安全性和療效[8]。研究最終分析資料顯示，中位隨訪期5.7年時，患者中位PFS為20.7個月，中位OS長達65.3個月，至截止日期時，仍有39%的患者並未出現PD或死亡。
上述研究結果挑戰了晚期乳腺癌不可治癒的傳統觀念。在此背景下，識別具備可治癒潛力的患者並個體化制定相應的治療策略，成為一個值得深入探索的臨床問題。從已有研究可以發現，可治癒患者通常可能具備某些特徵，但如何確定這些特徵目前仍有爭議。
長期生存獲益分析：是否CR、腫瘤負荷等因素顯著相關
2021年，Clinical Breast Cancer雜誌釋出了一篇題為“Can Women With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Be Cured？”的研究綜述，不僅詳細分析了HER2陽性晚期乳腺癌個體化治癒的可能性，還探討和總結了可能影響患者長期緩解或生存的臨床和生物學特徵，並評估是否有證據支援使用積極的區域性措施來幫助確保長期緩解甚至臨床“治癒”[9]。
綜述指出，HER2+轉移性乳腺癌患者的治療取得了顯著進展，但預後仍存在較大差異。目前仍缺乏可靠標準預測哪些患者能夠達到持久CR，並安全停止維持治療，但目前已知一些臨床和生物學因素可能與患者長期生存相關。診斷時年齡較輕、體能狀態良好、對曲妥珠單抗治療積極響應、激素受體共表達、低疾病負擔、軟組織和骨轉移、轉移灶切除、區域性或淋巴結轉移而非遠處轉移、一線治療響應良好等因素均可能是乳腺癌患者良好預後的指示因素。此外，系統治療後達到腫瘤CR同樣與更好的長期預後顯著相關，這些患者對抗HER2治療更加敏感，達到CR後更有可能獲得長期疾病緩解[9]。
儘管CR在臨床治療中被視為高度有效的標誌，但在多項HER2陽性轉移性乳腺癌的主要III期臨床研究中，接受一線或二線抗HER2標準治療的患者達到CR的比例並不高。例如，在CLEOPATRA研究中，使用THP方案（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽）進行一線治療的患者，其CR率僅為5.5%[7]。同樣，在PHOEBE研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱作為二線治療的CR率僅為5.2%[10]。此外，在EMILIA研究中，T-DM1（曲妥珠單抗-美坦新偶聯物）作為二線治療的CR率更是低至1.0%[11]。這些資料表明，儘管CR是一個顯著的治療效果指標，但對於HER2陽性晚期乳腺癌患者而言，實現CR並不容易。
儘管面臨實現CR的重重困難，但近年來隨著HER2陽性乳腺癌領域新型靶點藥物領域取得了諸多進展，這一局面正逐步被改變。抗體藥物偶聯物（ADC）作為近年來發展迅速的新型藥物，其在HER2陽性轉移性乳腺癌中的療效也得到了印證。
2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的一項研究摘要公佈了DESTINY-Breast-01（DB01）、DESTINY-Breast02（DB02）和DESTINY-Breast03（DB03）研究中HER2陽性轉移性乳腺癌患者對T-DXd最佳確認腫瘤緩解的彙總分析結果，並評估了其與基線特徵/長期結局之間的相關性[12]。結果顯示，DB01、02或03研究分配至T-DXd組的834例可評估患者中，共125例（15.0%）患者達到CR，在DB03研究中，T-DXd二線治療CR率更高達21%。此外，477例（57.2%）患者達到部分緩解（PR），232例（27.8%）患者疾病穩定（SD）/PD。CR患者的PFS（NE vs 21.8個月vs 8.4個月）和OS（NE vs 40.5個月vs 23.6個月）均優於PR或SD/PD患者，三類人群的3年PFS率分別為70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率分別為88.6%、54.0%、35.9%。安全性上，CR患者安全性特徵更優，ILD/非感染性肺炎發生率在數值上更低。總之，CR患者可能獲得超長的疾病緩解和OS，並可能因此獲得長期疾病控制的機會，這與前文綜述中的相關結論保持了一致[9]。
綜上所述，患者治療反應的差異可能受多種因素影響，包括患者的個體差異、腫瘤的生物學特性以及既往治療史等。儘管HER2陽性晚期乳腺癌患者實現CR的難度較大，但透過最佳化治療方案、識別和應用生物標誌物以及應用新型治療藥物方案，仍有可能提高患者的治療效果和改善預後。
· 總結與展望 ·
近年來，HER2陽性轉移性乳腺癌的治療取得了顯著進展，尤其是在靶向治療和個體化治療方面。儘管晚期乳腺癌傳統上被認為難以治癒，但新型藥物和臨床研究顯示，部分患者有望實現長期緩解甚至接近臨床治癒。特定的臨床和生物學特徵與患者的長期預後密切相關。儘管實現CR仍具有挑戰性，但新型ADC等靶向藥物正在改善治療效果。未來的研究應繼續探索精準醫學和個體化治療，以進一步提高患者的生存率和治療效果，推動晚期乳腺癌不斷朝著“治癒”目標前進。
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