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T2DM合併肝硬化，預混胰島素控制血糖不佳，安全有效又便捷的轉換方案是什麼？
2型糖尿病 （T2DM） 和肝硬化是兩種常見的慢性疾病，每年分別造成全球500萬人和120萬人死亡[1,2]。T2DM是各種病因的慢性肝病患者發生肝硬化的危險因素，而肝硬化對糖代謝的影響也會促進糖尿病的發生，二者互相影響，加速疾病進展。就治療藥物方面，胰島素是肝硬化合並糖尿病患者最安全和有效的降糖藥物之一，可用於任何程度肝功能損傷的肝硬化患者，可作為中度至重度肝功能損傷肝硬化患者的一線用藥[3]。
下面由大連醫科大學附屬第二醫院蘇本利教授分享1例肝硬化合並T2DM的老年患者，應用預混胰島素血糖控制不佳，轉換為德谷門冬雙胰島素聯合口服藥物的診治過程，以期為臨床應用提供新思路。
案例資料
患者，男，69歲。
主訴：口渴、多飲伴消瘦20年餘年，血糖控制不佳20余天。
現病史：20餘年前因口渴、多飲，體重下降於外院門診就診，確診為T2DM，口服二甲雙胍每日3次 （TID） 降糖，未規律監測血糖。15年前自測空腹血糖 （FPG） 15-16mmol/L，於我院就診，加用門冬胰島素30降糖，當時劑量為早12U晚12U，其後不定期門診隨診，根據血糖調整胰島素劑量。近1年使用門冬胰島素30早18U晚16U，血糖控制尚可。20余天前再次發現血糖升高，自測FPG 13-14mmol/L，餐後血糖 （PPG） 25-26mmol/L，遂自行調整門冬胰島素30劑量為早22U晚20U，血糖控制仍不佳，遂來我院就診。
既往史：發現乙肝、肝硬化20餘年，現規律口服恩替卡韋1片/日+替諾福韋1片/日抗病毒治療。否認高血壓，有吸菸、飲酒史。
體格檢查：身高180cm，體重73.0kg，體重指數（BMI）22.5kg/m2，腹圍85.0cm，血壓 （BP） 158/75mmHg。
實驗室檢查結果：
HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：膽固醇；Cr：血清肌酐；UA：尿酸；eGFR：估算的腎小球濾過率
其他輔助檢查：
頸部血管超聲：左頸動脈內-中膜增厚伴不均質性斑塊形成，右頸動脈內-中膜增厚，隨診。
診斷：
1、T2DM
糖尿病大血管病變
2、乙肝後肝硬化代償期
案例特點：
患者病程長達20年，合併肝硬化，且胰島功能不佳。平時飲食偏軟爛，改變進食習慣困難，血糖波動大，空腹C肽偏低，BMI在正常範圍內。患者對降糖藥有效性及安全性均有較高要求，但依從性不高，因此適合簡便的降糖方案。
治療過程：
●降糖方案調整與血糖監測情況：
●其它綜合管理：
1、生活方式干預：醫學營養、有氧運動。
2、調脂：阿託伐他汀10mg 每日1次 （QD） 睡前口服。
3、抗病毒：恩替卡韋1片 QD 口服、替諾福韋1片 QD 口服。
案例分析
本例患者為老年男性，病史長達20年。起初患者僅口服二甲雙胍，血糖控制並不理想；後根據血糖監測情況，聯合應用預混胰島素，血糖控制尚可；但隨著疾病的進展，口服二甲雙胍聯合皮下注射預混胰島素的治療方案已無法使血糖達標。該患者入院時HbA1c為11%，FPG 12.9mmol/L，PPG 17.83mmol/L，血糖波動較大，提示FPG和PPG均未得到良好的控制。
目前認為，HbA1c是評價血糖控制狀況的重要標準之一，而其水平由FPG和PPG共同決定[4]。因此，T2DM的血糖管理需要兼顧FPG和PPG的全面控制，二者缺一不可。然而，對於我國T2DM患者，PPG升高的問題則更為嚴峻。2020年糖化血紅蛋白監測網資料顯示，中國T2DM患者餐後高血糖現象普遍存在[5]，而PPG的升高不僅影響HbA1c達標，亦會對糖尿病的遠期預後造成影響。
國內外研究顯示，當血糖水平較高時（HbA1c>8.5%），FPG對總體血糖的貢獻度更高；但當HbA1c越接近達標時，PPG的貢獻度越突出[6-8]。並且血糖波動可增加胰島細胞功能損傷，進一步加速疾病發展，而PPG升高是導致血糖波動增加的重要因素之一[4]。此外，4C研究顯示，糖尿病患者2h PPG≥11.1mmol/L是心血管疾病、腫瘤及全因死亡的獨立危險因素[4]。因此，PPG升高應引起臨床格外的重視，在臨床為患者制定治療策略時，需採取兼顧FPG和PPG的降糖方案。
更值得注意的是，該患者患者空腹C肽偏低，胰島功能較差，且合併肝硬化。《肝硬化合並糖尿病患者血糖管理專家共識》指出，肝硬化合並糖尿病患者與普通T2DM患者臨床特徵具有較大差異，存在營養不良、低血糖等發生率較高的問題[3]。而低熱量飲食可能會加劇患者營養不良的情況，故對於肝硬化，特別是失代償期肝硬化合並糖尿病時更依賴於降糖藥物治療[3]，因此對降糖藥物的有效性和安全性均有較高的要求。
同時，該患者年齡較大，既往依從性不高，儘可能地簡化治療、減少注射次數，將有助於提高患者的依從性，從而進一步保證治療效果。在此背景下，德谷門冬雙胰島素是更為合適的選擇。
德谷門冬雙胰島素製劑含70%德谷胰島素和30%門冬胰島素，兩種組分在製劑中獨立存在，皮下注射後可發揮各自的藥代動力學作用[9]。基礎成分德谷胰島素可在皮下注射後形成穩定的可溶性多六聚體儲庫，德谷胰島素單體逐漸從該儲庫中分離，被持續和緩慢地吸收入迴圈系統，並透過脂肪酸側鏈與白蛋白可逆結合，從而獲得超長、平穩的降糖作用[10]。餐時成分門冬胰島素在注射後以單體的形式迅速入血起效，提供餐時胰島素的降糖作用[11]。
相比於基礎胰島素類似物，德谷門冬雙胰島素能兼顧FPG和PPG控制。BOOST JAPAN研究顯示，相較於甘精胰島素U100，德谷門冬雙胰島素HbA1c控制效果更優，晚餐後血糖降低3.2mmol/L，且不增加低血糖風險[12]。
而相比於預混胰島素，德谷門冬雙胰島素則可減少肩效應 （即預混胰島素的中效成分與餐時成分產生的效應疊加） ，更好地模擬生理胰島素分泌。BOOST CHINA研究顯示，對於既往使用過胰島素患者，相較於較門冬胰島素30，德谷門冬雙胰島素HbA1c控制相似，FPG及早餐後血糖控制更優[13]。
同時，《德谷門冬雙胰島素臨床應用專家指導意見》指出，德谷胰島素和門冬胰島素在腎功能或肝功能損害患者和無損害個體中的藥代動力學特徵相似，因此德谷門冬雙胰島素也可被用於肝、腎功能損害的T2DM患者中[14]。且相較於年輕的成人患者，德谷門冬雙胰島素的藥代動力學在老年患者中未見任何與臨床有關的差異，故也可被用於65歲以上的T2DM患者中[14]。
此外，德谷門冬雙胰島素使用無需搖勻，可靈活變動胰島素的給藥時間，只要隨主餐給藥即可[10]，治療方案更簡便，對提高患者依從性亦大有裨益。
在本案例中，該患者經過德谷門冬雙胰島素聯合二甲雙胍及其他藥物的綜合治療，取得了滿意的療效，早餐前FPG降至6.1mmol/L，早餐後PPG降至9.1mmol/L，無低血糖事件發生，實現了高質量達標。
綜上，對於合併肝硬化的T2DM患者，預混胰島素控制不佳時，轉換為德谷門冬雙胰島素的方案，可達到更優的血糖控制，更低的夜間低血糖發生風險。且該方案使用方便、易於掌握，可提高患者治療依從性，明顯改善患者生活質量和治療滿意度。
參考文獻
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[14]朱大龍,等. 中華糖尿病雜誌.2021,13(07):695-701.
專家簡介
蘇本利 教授
大連醫科大學附屬第二醫院內分泌學科主任，研究生導師
中華醫學會內分泌分會委員
中國醫師協會內分泌代謝醫師分會常委
中華預防醫學會糖尿病防控專業委員會常務委員
大連市醫學會內分泌專科委員會前任主任委員
大連市政府津貼獲得者，優秀科技工作者，遼寧省百千萬人才工程（百人層次）
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
