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近30%的早期患者在術前活檢與新輔助治療後殘留病變之間的HER2表達會發生變化，並且僅HER2陽性向陰性的轉變具有預後意義。
乳腺癌是導致女性相關死亡的主要原因之一。在浸潤性乳腺癌病例中，人表皮生長因子受體2（HER2）的過度表達發生率大約為15-20%，且往往與不良預後相關。在過去的二十年間，針對HER2的靶向治療策略不斷湧現。特別是新型抗體藥物偶聯物（ADC）的上市，對於乳腺癌治療領域而言，具有劃時代的意義。新型ADC不僅為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了前所未有的治療效果，而且確立了HER2低表達作為乳腺癌新的治療分型的地位。鑑於既往多項研究[1,2]指出，大約三分之一的HER2低表達乳腺癌患者在原發性腫瘤與轉移復發灶之間存在HER2表達的變化，而這些變化與抗HER2 ADC藥物的臨床獲益相關。最近發表在European Journal of Cancer雜誌上的一項研究[3]旨在評估：①治療前活檢與新輔助治療後殘留病灶之間HER2表達的變化；②不同腫瘤和治療特徵對HER2表達變化發生率的影響；③HER2表達變化的預後意義。研究結果顯示，近30%的早期乳腺癌患者在接受新輔助治療後，其HER2表達發生了變化。並且僅當HER2陽性腫瘤在新輔助治療後轉變為HER2陰性時，這種HER2表達的變化才具有預後意義。現將該研究重要內容梳理如下，以饗讀者。
研究方法
本研究提取了2016年1月至2022年8月期間，在Dana Farber Brigham癌症中心接受過新輔助治療和手術治療的早期乳腺癌患者的臨床病理學資料。該研究已獲得Dana-Farber/哈佛癌症中心機構審查委員會（DF/HCCIRB21-584）的批准。研究物件為接受新輔助治療的早期（I-III期）乳腺癌患者。研究排除了接受新輔助治療的多發性早期乳腺癌患者，以及初次診斷時HER2狀態缺失或不合格或新輔助治療後殘留疾病的患者[未進行/未知，或IHC和熒光原位雜交(FISH)結果不明確]。整個研究佇列包括新輔助治療後有和無殘留病變的患者，而主要分析佇列僅包括有殘留病變的患者。
依據病理學報告，對的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及HER2狀態進行提取。參照2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）與美國病理醫師學會（CAP）釋出的指南更新，將腫瘤判定為HER2陽性。同時，根據ASCO/CAP指南，將HER2陰性病例劃分為兩組：HER2-0組，即免疫組化（IHC）評分為0的病例；HER2低表達組，包括IHC評分為1+或2+的病例，並採用非擴增原位雜交（ISH）檢測方法進行進一步確認。如果ER或PR表達≥10%，則認為腫瘤為ER或PR陽性，如果ER和PR表達為1-9%，則認為腫瘤為ER或PR低陽性，如果ER或PR表達為0%，則認為腫瘤為ER或PR陰性。在HR表達方面，如果ER和PR之間至少有一個表達≥10%，則認為腫瘤為HR陽性，如果ER和PR之間至少有一個表達為1-9%且無表達≥10%，則認為HR低陽性，如果兩者均顯示0%表達，則認為HR陰性。
研究結果
患者特徵
研究納入1613例接受新輔助治療且隨後行手術治療的早期乳腺癌患者。 在這些患者中，1080例在新輔助治療後有殘留病變，並被納入主要分析佇列。
主要分析佇列中的大多數患者為絕經前(53.7%)、非西班牙裔(94.6%)和白人(87.5%)，中位年齡為51歲（範圍21-87歲）。診斷時HER2狀態大致均勻分佈（35.4%為HER2-0、39.4%為HER2低表達和25.2%為HER2陽性），超過2/3的患者(67.9%)為HR陽性或HR低表達。大多數患者在診斷時患有II期或III期乳腺癌(94.3%)，大多數(86.3%)接受化療作新輔助治療。在整個佇列和主要分析佇列中，HER2低表達在ER強陽性（>95%ER陽性細胞）患者中更常見。
對新輔助治療的反應
在整個研究佇列中，33.0%(533/1613)的患者在新輔助治療後達到pCR。HER2陽性疾病患者(53.4%)的pCR率顯著高於HER2-0(26.8%)或HER2低表達患者(16.0%)（圖1），與校正年齡、絕經狀態、淋巴結狀態、腫瘤組織學、腫瘤分級、HR狀態、是否接受化療、是否接受內分泌治療（校正比值比(OR)4.19，95%置信區間(CI)3.34-5.26，p<0.0001）無關。ER陽性（校正OR 6.41，95%CI 4.06–10.1，p<0.0001）和ER陰性（校正OR 5.04，95%CI3.50–7.26，p<0.0001）亞組單獨分析時也觀察到這種趨勢。所有患者的殘餘腫瘤負荷(RCB)評分分類見表1。
圖1. 新輔助治療後的應答率與原發性診斷時的HER2狀態有關
表1. 原發性診斷時的HER2狀態對新輔助治療後反應的影響
HER2表達的演變
在具有殘留病灶患者中，319例(29.5%)患者的HER2表達從診斷時至新輔助治療後發生變化，包括161/319例(50.5%)HER2表達降低和158/319例(49.5%)HER2表達增加（表3）。大多數(95.3%)HER2表達變化的患者改變了一個類別（例如，HER2–0→HER2低表達），但4.7%的患者變化了兩個類別（例如，HER2陽性→HER2–0）（圖2）（表2）。
表2. 主要分析佇列中HER2表達變化的趨勢和幅度
圖2. 主要分析佇列中HER2的變化(n=1080)
ER陽性患者在新輔助治療後從HER2–0變為HER2低表達的可能性在數值上高於ER陰性患者(46.5% vs. 27.6%)，從HER2低表達變為HER2–0的可能性較低(22.2% vs. 31.6%)。
與HER2陽性患者相比，初次診斷時HER2-0或HER2低表達患者在新輔助治療後HER2表達的變化更常見(32.3% vs. 21.3%)，在多變數分析中該效應具有統計學顯著性（校正OR 1.69，95% CI 1.20-2.39，p=0.003）。在接受和未接受新輔助治療的患者之間未觀察到HER2表達變化的機率存在顯著差異(28.6% vs. 35.1%，OR 0.74，95%CI 0.51-1.09，p=0.12)；然而，在接受新輔助治療的患者中，接受基於抗HER2方案的患者發生HER2表達變化的機率低於未接受抗HER2方案的患者(OR 0.58，95%CI 0.41-0.82，p=0.001)。
無復發生存期
主要分析佇列的中位隨訪時間為2.94年（Kaplan-Meier四分位距(IQR)1.04-4.03年），HER2組間相似（診斷時HER2-0、低表達和陽性分別為3.22、2.71和2.61年）。全佇列中共有142例RFS事件，3年RFS率為86.9%(95% CI 84.7-89.1%)。在整個佇列(66.9%)以及ER陽性和ER陰性患者亞組中，遠處復發是最常見的RFS事件。
初步診斷HER2陽性患者的RFS顯著優於HER2-0或HER2低表達患者(p<0.0001)（圖3A）。與HER2狀態保持不變的患者相比，新輔助治療後HER2狀態改變的患者RFS更差（風險比1.46，95% CI 1.03-2.07，p=0.03）（圖3B），但在校正之前提到的相同協變數後，這種相關性的程度降低(p=0.058)。
在初步診斷HER2-0或HER2低表達的患者中，新輔助治療後HER2表達變化與RFS結局無顯著相關性（風險比1.22，95% CI 0.83–1.80，p=0.31）（圖3C）。相反，在初次診斷HER2陽性患者中，新輔助治療後HER2表達的變化與預後相關，其中HER2陽性缺失的患者RFS比HER2陽性維持的患者更差（風險比3.18，95% CI 1.39–7.27，p=0.006）（圖3D）。HER2表達變化趨勢（增加或減少）與RFS之間無顯著相關性（風險比1.05，95% CI 0.61-1.83，p=0.86）。
圖3. 無復發生存期(A.根據初診時的HER2狀態分層;B.根據HER2表達變化(是/否)分層;C.根據HER2表達變化(是/否)分層，HER2陽性排除;D.根據HER2表達變化(是/否)，僅HER2陽性)
無遠處復發生存期和總生存期
在無遠處復發生存期(dRFS)（圖4）和OS（圖5）方面觀察到一致的獲益趨勢，其中初次診斷HER2陽性疾病患者的結局優於HER2–0或HER2低表達疾病患者，並且HER2表達的變化僅在初次診斷HER2陽性乳腺癌患者中具有預後意義。
圖4. 遠處無復發生存期(dRFS) (A.根據初診時的HER2狀態分層;B.根據HER2表達變化(是/否)分層;C.根據HER2表達變化(是/否)分層，HER2陽性排除;D.根據HER2表達變化(是/否)，僅HER2陽性)。
輔助T-DM1、卡培他濱和PARP抑制劑
在診斷時HER2陽性疾病、新輔助治療後殘留疾病和具有可用輔助治療資訊的患者(n=255)中，123例(48.2%)接受了輔助T-DM1。新輔助治療後HER2陽性疾病穩定的患者人群(n=96/203，47.2%)和新輔助治療後殘留疾病HER2過表達缺失的患者人群(n=27/52，51.9%)之間，接受輔助T-DM1的患者比例相當。
在診斷時和新輔助治療後殘留疾病均為三陰性乳腺癌（即ER陰性和PR陰性，HER2非陽性）且具有可用輔助治療資訊的患者(n=280)中，124例(44.2%)接受了卡培他濱輔助治療，61例(21.8%)接受了其他不同的輔助治療。
研究結論
本研究結果表明，在接受新輔助治療和手術時具有殘留病變的早期乳腺癌患者中，初次診斷時與新輔助治療後的HER2表達變化相對常見(29.5%)。這些變化在初步診斷為HER2低表達或HER2-0疾病的患者中不具有預後價值，但在初步診斷HER2陽性疾病的患者中證實了HER2變化與患者預後顯著相關，且HER2表達變化患者的生存結局更差。
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參考文獻：
[1]Tarantino P, Gandini S, Nicolò E, et al. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. Eur J Cancer. 2022 Mar;163:35-43.
[2]Miglietta F, Griguolo G, Bottosso M,et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Oct 12;7(1):137. doi: 10.1038/s41523-021-00343-4. Erratum in: NPJ Breast Cancer. 2021 Nov 24;7(1):149.
[3]Tarantino P, Ajari O, Graham N, et al. Evolution of HER2 expression between pre-treatment biopsy and residual disease after neoadjuvant therapy for breast cancer. Eur J Cancer. 2024 Apr;201:113920.
審批編號：CN-148775 有效期至：2025-12-03
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