RAS是人類中最常見的突變致癌基因。RAS基因編碼小GTPase蛋白，這些蛋白在活性GTP結合 （ON） 和非活性GDP結合 （OFF） 狀態之間迴圈。在 （ON） 狀態下，RAS啟用多個下游訊號通路，包括絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和磷酸肌醇3-激酶 （PI3K） 通路，促進增殖、遷移和存活。KRASG12C是一種致癌突變，導致對GTPase活化蛋白 （GAP） 介導的水解不敏感，從而顯著增加KRASG12C在 （ON） 狀態下的比例並促進腫瘤細胞生長。大約14%的非小細胞肺癌 （NSCLC） 、3%的結直腸癌 （CRC） 和1%的胰腺癌存在KRASG12C突變。sotorasib和adagrasib是等位基因特異性KRASG12C （OFF） 共價抑制劑，已獲批用於治療KRASG12C區域性晚期或轉移性NSCLC患者。雖然這些抑制劑改善了攜帶KRASG12C突變的腫瘤患者的治療模式，但它們在反應深度和持續時間方面受到限制，與NSCLC中的其他驅動靶向療法 （如奧希替尼和阿來替尼） 相比，效果並不理想。僅 （OFF） 抑制劑的這種次優療效可能是由於癌細胞透過增加對藥物不敏感的KRASG12C （ON） 的數量而適應所致，這表明使用抑制KRASG12C （ON） 的化合物可能會改善患者的反應。
近日，來自美國生物公司BridgeBio Oncology Therapeutics的Pedro Beltran博士和加州大學舊金山分校的Frank McCormick教授聯合在Cancer Discovery雜誌上發表文章Discovery of BBO-8520, a first-in-class direct and covalent dual inhibitor of GTP-bound (ON) and GDP-bound (OFF) KRASG12C。本研究介紹了一種強效、選擇性、口服生物可利用、直接共價的KRASG12C抑制劑BBO-8520，其對KRASG12C的（OFF）和（ON）狀態具有雙重活性。BBO-8520預計比sotorasib和adagrasib更有效，因為它對（ON）和（OFF）狀態均具有最佳靶標覆蓋率、增加了靶標參與度，並且有可能克服sotorasib和adagrasib的耐藥機制，包括KRASG12C擴增和受體酪氨酸激酶（RTK）的啟用。
目前，已獲批准的KRASG12C抑制劑透過隔離無活性的GDP結合 （OFF） 形式而不是直接結合和抑制具有活性的GTP結合 （ON） 形式來防止致癌啟用。這種方法不提供活性蛋白的直接靶標覆蓋。可以預料的是，對KRASG12C （OFF） 抑制劑的適應性抗性與KRASG12C （ON） 表達和活性的增加有關。為了提供最佳的KRASG12C靶標覆蓋，研究團隊開發了一款同類首創一流的靶向KRASG12C （ON） 和 （OFF） 形式的直接雙重抑制劑BBO-8520。透過結構分析發現，該抑制劑BBO-8520結合在Switch-II/Helix3口袋中，共價修飾靶標半胱氨酸並禁用效應因子與KRASG12C （ON） 的結合。隨後在體外實驗中發現，BBO-8520在生長因子啟用狀態下表現出強大的訊號抑制作用，而目前的針對 （OFF） 抑制劑幾乎沒有可測量的活性。同時，在體內實驗中，BBO-8520表現出快速的靶向作用和有效的訊號抑制，促使多種小鼠模型中的持久消退，其中包括對KRASG12C （OFF） 抑制劑有耐藥性的模型。基於上述的積極結果，目前BBO-8520正在針對KRASG12C非小細胞肺癌 （NSCLC） 患者進行1期臨床試驗。
綜上所述，本項研究開發的BBO-8520是同類首創的直接小分子共價雙重抑制劑，可與KRASG12C的活性（ON）和非活性（OFF）構象結合。BBO-8520代表了一種新穎的作用機制，可實現最佳靶標覆蓋，並延緩臨床上僅使用（OFF）抑制劑引發的適應性耐藥性的出現。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0840
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