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靶向治療在III期ALK陽性NSCLC的應用效果如何？LORIN研究給出了初步回答。
在ALK陽性（NSCLC）治療領域，CROWN研究為晚期患者帶來了全新的一線靶向治療選擇，其5年隨訪資料更是將惡性實體瘤一線治療的無進展生存期（PFS）提高到了新高度。然而，在ALK陽性晚期NSCLC的治療取得了長足發展的背景之下，局晚期（III期）NSCLC因其臨床特徵複雜、腫瘤異質性高等原因，臨床標準治療策略仍然懸而未決，靶向治療在這部分患者中的療效也需進一步探索。
在此背景下，II期前瞻性單臂研究——LORIN研究（NCT05740943）聚焦於III期ALK陽性患者的圍術期治療，評估了洛拉替尼在這部分患者中的療效與安全性。對此，“醫學界”特邀李鶴成教授就III期ALK陽性NSCLC患者的診療策略、新輔助/誘導治療在這部分患者中的應用價值等分享自己的獨到見解。
Q1：結合您的臨床經驗，您認為III期ALK陽性NSCLC的治療現狀如何？還有哪些診療需求未被滿足？
李鶴成 教授
李鶴成教授：III期ALK陽性NSCLC是高度異質性的一組疾病。對於可切除的III期患者，手術雖是主要的根治性治療手段，但術後較高的復發和轉移風險凸顯了圍術期治療的重要性。在這些患者中，術前新輔助治療有多種潛在益處，包括較輔助治療更好的耐受性、減輕手術前負荷以提高完全切除（R0）率、控制微轉移等[1]。此外，對於一部分潛在不可切除的患者，誘導治療有可能實現淋巴結降期，從而獲得腫瘤完全切除的機會。
需指出的是，新輔助免疫治療、輔助免疫治療、放化療後免疫鞏固治療已成為部分III期患者的標準治療，然而，尚無臨床證據支援免疫治療可為ALK陽性NSCLC帶來獲益。與野生型肺癌相比，ALK陽性肺癌遠處轉移風險更高，尤其是中樞神經系統（CNS）的轉移，這凸顯了靶向治療在這部分患者中的重要性[2、3]。
對於當前的臨床診療需求，李鶴成教授總結道：“目前III期ALK陽性NSCLC的新輔助/誘導治療或鞏固治療策略均未確定，ALK-TKI應用於III期患者的療效也尚不清楚。考慮到洛拉替尼治療晚期疾病的成功，以及EGFR突變NSCLC輔助靶向治療的顯著生存獲益，將洛拉替尼前移至新輔助/誘導治療的效果值得期待。”
Q2：LORIN研究探索了洛拉替尼在III期ALK陽性NSCLC中的治療潛力，其中期分析結果亮相本屆世界肺癌大會（WCLC），能否請您詳細解讀本次中期分析的資料？
李鶴成 教授
李鶴成教授：LORIN研究旨在評估洛拉替尼作為新輔助/誘導治療在III期ALK陽性NSCLC中的療效和安全性，主要研究終點為病理完全緩解（pCR）和PFS，次要終點為主要病理緩解（MPR）、總生存期（OS）、區域性治療後迴圈腫瘤標誌物（ctDNA）的清除以及不良事件（AE）。入組患者接受需洛拉替尼新輔助/誘導治療3個週期（84天），治療結束後由多學科診療（MDT）討論決定是否進行手術治療。術後，患者需接受2年的洛拉替尼輔助治療，但若實現了MPR/pCR，無N3殘留腫瘤，且術後1個月分子殘留病灶（MRD）為陰性，則無需再進行洛拉替尼輔助治療（圖1）。
圖1. LORIN研究設計
截至2024年7月15日，中位隨訪344天，共13例經影像學和病理活檢證實為III期ALK陽性NSCLC的患者入組該研究。李鶴成教授就對該研究的研究結果（圖2）做出了詳細的解讀：
患者特徵
共納入13例患者，其中6例為潛在可切除，7例患者為潛在不可切除，5例患者N分期為N3。
新輔助/誘導治療的療效評價
經洛拉替尼3週期新輔助/誘導治療後，76.9%（10/13）的患者達到影像學緩解，無患者出現疾病進展（PD）；組織活檢提示，13例患者的MPR率為76.9%，pCR率為23.1%。
新輔助/誘導治療後的手術情況
11/13例患者接受了手術治療，其中1例為微創手術；11例患者的中位淋巴結清掃數量為12枚（範圍：7-20)，中位手術時間165分鐘，中位失血量為60ml；8/11例患者實現淋巴結降期，其中6例患者降期為N0。在7例初始不可切的患者中，5例（71.4%）成功進行了轉化手術。
術後輔助治療
9/11（81.8%）的患者滿足無需洛拉替尼術後輔助治療的標準，且只有1例在後續隨訪中復發。
圖2. LORIN研究初步生存分析
探索性分析結果
與組織活檢相比，ctDNA對ALK融合的檢出率有限（12例患者進行ctDNA檢測，5例檢測出ALK融合）（圖3）；在療效預測方面，基線的ctDNA-MRD狀態對MPR/pCR預測有限，陽性預測值（PPV）：14% ，陰性預測值（NPV）：67%；而經洛拉替尼誘導治療後，3/5例MRD陽性達MPR/pCR，7例MRD陰性的患者則全部實現了MPR/pCR，NPV達到了100%（圖4）。此外，誘導治療後MRD陽性患者，術後經ctDNA檢測未發現ALK融合。
圖3.入組患者組織與血液樣本的突變基因檢出情況
圖4. 基線與洛拉替尼治療後的ctDNA狀態對MPR/pCR的預測結果
不良事件（AE）
常見的AEs包括水腫、皮疹、谷丙轉氨酶升高（ALT）、穀草轉氨酶（AST）升高、噁心/嘔吐、和高甘油三酯血癥等。大多數AEs為1-2級。
Q3：根據您分享的資料，洛拉替尼誘導治療在III期ALK陽性NSCLC患者中實現了較高的MPR和pCR，部分初始不可切除的患者成功進行了轉化手術。您認為，這一結果對臨床診療的影響或價值如何？針對接受誘導治療的患者，MRD檢測的意義如何？
李鶴成 教授
李鶴成教授：病理學評估能夠較準確反映臨床治療的療效，是新輔助治療後療效評估的重要方法，且MPR與患者較長的PFS和OS高度相關。根據LORIN研究本次分析結果，洛拉替尼誘導治療MPR高達76.9%，pCR達23.1%，這表明該藥物在術前降低腫瘤負荷和促使病理緩解方面具有顯著效果，可用於III期ALK陽性NSCLC的術前新輔助治療。進一步地，在初始被認為不可切除的患者中，洛拉替尼誘導治療後有71.4%的患者成功接受了轉化手術，這意味著原本無法進行手術治療的患者現在有了根治性手術切除的機會，從而可能獲得更好的生存預後，甚至是“治癒”的可能。
此外，大多數患者術後未接受洛拉替尼輔助治療，但僅有1例患者出現復發，這進一步證明了洛拉替尼新輔助治療的卓越效果。該結果也提示，在未來的臨床實踐中，術後觀察可能是達到MPR/pCR且無N3殘留腫瘤患者的可選策略。
針對MRD檢測，李鶴成教授強調，從LORIN的研究設計中可知，術後MRD狀態也是評估患者是否需要接受輔助治療的標準之一。根據目前的研究進展，基於ctDNA的MRD檢測可以在分子水平上監測患者體內的腫瘤細胞，具有預測復發風險、監測治療療效、指導後續治療等應用潛力。然而，儘管MRD檢測在LORIN研究等研究中展現出了一定的臨床價值，但仍需認識到該技術當前存在的侷限性，包括特異性和敏感性均需要提高。
小結
針對III期ALK陽性NSCLC，洛拉替尼新輔助/誘導治療展現出了顯著的療效，不僅可以有效減輕患者的腫瘤負荷，還為潛在不可切除的患者提供了轉化手術的機會。相信隨著臨床研究的持續推進，以及生物標誌物探索的不斷深入，III期ALK陽性NSCLC的臨床診療還將更上一層樓。
專家簡介
李鶴成 教授
主任醫師 博士生導師 外科學教授
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院胸外科科主任
美國胸心外科協會委員（AATS member）
中華醫學會胸心血管外科學分會委員
中國醫師協會胸外科分會委員
上海醫學會胸外科分會副主任委員
上海市醫師協會胸外科分會副會長
中國醫促會胸外科分會副主委
中國研究型醫師協會胸外科分會副主委
中國醫師協會醫用機器人分會常委
中國抗癌協會腔鏡與機器人專委會常委
上海醫學會腫瘤學專業委員會委員
FACS,STS,ESTS,ASCO,AACR,IASLC member
上海市領軍人才
上海市優秀學科帶頭人
上海市優秀學術帶頭人
上海市科技啟明星
上海市醫務工匠，上海市五一勞動獎章獲得者，第六屆國之名醫
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參考文獻：
[1]Jiang L, Meng X, Zhao X, et al. Perspective on treatment for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer with oncogene-driven mutation: a narrative review[J]. Transl Lung Cancer Res. 2020 Oct;9(5):2137-2144.
[2]Lee JM, McNamee CJ, Toloza E, et al. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives[J]. J Thorac Oncol. 2023 Nov;18(11):1458-1477.
[3]Remon J, Hendriks LEL. Targeted therapies for unresectable stage III non-small cell lung cancer[J]. Mediastinum. 2021 Sep 25;5:22.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
