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脂蛋白(a)缺乏更精細、全面的管理。
撰文：鹿其臨
我們知道，膽固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)[Lp(a)]都與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發生的風險相關。
對於升高的LDL-C水平，尤其是ASCVD風險升高時，臨床實踐指南已給出明確的管理建議。然而，對於Lp(a)的管理，目前臨床實踐指南中的建議尚不夠明確或統一。
Lp(a)的存在似乎一直被忽視了……
降低LDL-C一直是調脂關鍵，
Lp(a)的存在卻被忽視
既往研究表明，即便LDL-C含量相對較低或有中高強度他汀類藥物治療背景，ASCVD風險仍與Lp(a)水平升高獨立相關。而他汀類藥物不會降低Lp(a)水平，反而可能會增加Lp(a)水平，可見單純應用他汀類藥物對ASCVD風險的控制顯然不足。
美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）指南建議將Lp(a)水平升高作為整體風險評估的風險增強劑，用以指導他汀類藥物和其他降脂療法的使用。
歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）、加拿大學會（CCS）和最近的國家脂質協會指南則建議對所有成年人進行一次Lp(a)水平測量，旨在在Lp(a)水平升高時更積極地解決LDL-C水平問題，以抵消Lp(a)介導的風險。
事實上Lp(a)的作用並非如此簡單。尤其隨著近年來Lp(a)靶向治療的出現，Lp(a)的重要性在預防、治療ASCVD中日益顯現。
LDL-C的降低不能抵消Lp(a)帶來的風險
近期，一項研究對6項安慰劑對照他汀類藥物試驗的27658名參與者進行了參與者水平的薈萃分析[1]，以確定安慰劑或他汀類藥物治療患者的基線Lp(a)、治療後LDL-C水平分別與ASCVD風險之間的持續相關性，這項研究進一步證實，Lp(a)和LDL-C升高均是ASCVD的獨立危險因素。
該研究發現，基線時Lp(a)和LDL-C水平均與ASCVD總體風險獨立相關[Lp(a)每標準差（SD）風險比（HR）1.07，95%置信區間（CI）1.04-1.10，P<0.001；LDL-C每SD HR 1.06，95%CI 1.02-1.10，P=0.001]。當使用一系列校正的LDL-C值時，這些HR沒有明顯差異。
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安慰劑治療的患者中，Lp(a)和LDL-C均與ASCVD風險顯著相關[Lp(a)每SD HR 1.05，95%CI 1.01-1.10，P=0.013；LDL-C每SD HR 1.08，95%CI 1.03-1.14，P=0.002]。他汀類藥物治療的患者中，Lp(a)與ASCVD風險仍然顯著相關（每SD HR 1.08，95%CI 1.04-1.11，P<0.001），而基線LDL-C沒有顯著相關（每SD HR 1.04，95%CI 0.98-1.10，P=0.170）。
以參與者與基線Lp(a)水平相關的ASCVD風險在多變數校正模型中連續建模，Lp(a)5mg/dl為中心，發現高於此水平時，安慰劑和他汀類藥物治療與Lp(a)相關的風險均呈對數線性增加（圖1），而Lp(a)和LDL-C之間的乘法相互作用並不顯著（P=0.125）。
圖1 安慰劑（左）和他汀類藥物（右）治療患者中基線Lp(a)水平與ASCVD風險之間的關係
該研究再根據患者的基線Lp(a)水平和他汀類藥物治療後達到的LDL-C水平進行分組，基線Lp(a)水平以50mg/dl為分界分成2組，治療後LDL-C水平按四分位距（Q）分為Q1（＜77.34mg/dl）、Q2（77.34-109.44mg/dl）、Q3（109.82-140.37mg/dl）、Q4（＞140.76mg/dl）4組。
與基線Lp(a)≤50mg/dl和治療後LDL-C Q1的患者相比，基線Lp(a)≤50mg/dl和治療後LDL-C Q4的患者ASCVD風險增加，HR為1.41（95%CI 1.17-1.70）；基線Lp(a)＞50mg/dl和治療後LDL-C Q1的患者ASCVD風險也增加，HR為1.38（95%CI 1.06-1.79）；基線Lp(a)＞50mg/dl和治療後LDL-C Q1的患者ASCVD風險增加更甚，HR為1.90（95%CI 1.46-2.48）。總的來說，LDL-C和Lp(a)水平越高，觀察到的事件發生率也越高（圖2上）。
當使用隨訪時的Lp(a)水平代替基線Lp(a)時也觀察到類似的結果，當Lp(a)升高時，總體HR更高，其中，Lp(a)＞50mg/dl和治療後LDL-C Q4的患者的ASCVD風險大增，HR為2.13（95%CI 1.65-2.75）。
該研究還根據他汀類藥物治療後LDL-C的變化絕對值進行了分組，在基線Lp(a)≤50mg/dl的患者中，LDL-C降低絕對值較小的患者ASCVD風險增加，Q4的HR為1.52（95%CI 1.25-1.85）。但當基線Lp(a)＞50mg/dl時，即使是LDL-C降低絕對值較大的患者ASCVD風險仍明顯增加，其中Q1的HR就達1.28（95%CI 1.09-1.50）（圖2下）。
圖2 根據基線脂蛋白(a)和治療後LDL-C水平進行分組後的受試者的ASCVD風險
從這項薈萃分析的結果可見，Lp(a)和LDL-C水平是獨立和疊加的心血管危險因素，LDL-C的顯著降低並不能抵消Lp(a)介導的風險，這說明了在未來強調Lp(a)檢測並將其納入心血管風險評估的必要性，並在靶向Lp(a)的臨床試驗中考慮不同LDL-C水平對ASCVD風險的影響。
靶向Lp(a)的RNA導向療法即將發光發熱
儘管他汀類藥物是最常用降脂藥，可降低LDL-C水平，但是不能降低Lp(a)水平，還可能使Lp(a)水平輕度升高。儘管降脂藥物PCSK9i具有降低Lp(a)的作用，但效果遠低於對LDL-C的作用，除PCSK9i外目前的降脂藥物均未能充分降低Lp(a)水平[2]。
能夠特異性有效降低Lp(a)水平的化合物正在開發當中，其中值得期待的是RNA導向療法，該方法靶向編碼載脂蛋白A[apo(a)]的Lp(a) mRNA，能特異性、有效地降低Lp(a)。
目前Pelacarsen、Olpasiran、Lepodisiran三種Lp(a)藥物已進入Ⅲ期臨床試驗階段，近期Muvalaplin、Zerlasiran兩種藥物也公佈了Ⅱ期臨床試驗的結果，總的來說這些藥物都具有降低Lp(a)的治療潛力，未來的結果值得期待。
小拓展
ASCVD低風險人群需不需要降脂？中國人的控脂最佳範圍是多少？
參考文獻：
[1]Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, Lesogor A, Bailey K, Ridker PM, Nestel P, Simes J, Tonkin A, Schwartz GG, Colhoun H, Wanner C, Tsimikas S. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. 2024 Nov 4. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. Epub ahead of print. PMID: 39492722.
[2]Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 2024 Oct 2;481(19):1277-1296. doi: 10.1042/BCJ20240037. PMID: 39302109; PMCID: PMC11555715.
責任編輯：銀子
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