到底什麼才是“正常”的精子？
撰文 |凌駿
在測量了1856個精子後，四川大學華西第二醫院（以下簡稱華西二院）生殖男科團隊在期刊Asian Journal of Andrology（《亞洲男科學雜誌》）首次報道了亞洲正常生育男性的精子頭部尺寸參考值，這也是全球範圍內首次對男性精子的形態進行大樣本測量。
研究通訊作者、華西二院生殖醫學科主任李福平向“醫學界”介紹，不孕不育的夫妻中，50%可歸因至男方因素，其中精子形態是評估男性生育能力的重要指標。但什麼才是形態正常的精子，相關標準卻長期處於模糊地帶。
“我們所做的研究，是要把正常精子的形態進行標準化、客觀化，重塑其在臨床診斷中的價值。”李福平表示。2020年起，他和團隊收集了來自正常生育男性的1856個正常形態精子，首次制定出14個具體的精子頭部形態引數，以期進一步為全國，乃至亞洲範圍內的生殖醫學疾病診斷提供完整的圖譜。
過於嚴格的“精子評價”
2023年，華西二院生殖男科/四川省人類精子庫與重慶市人類精子庫在全國範圍內開展了精液檢測室間質評專案，共有來自24個省份的117家醫療機構參與。李福平告訴“醫學界”，“我們收集的資料發現，甚至有些單位高達80%至90%以上的男性被診斷為‘畸形精子症’。”
畸形精子，是指精子的頭、體、尾形態變異，其中頭部畸形有巨大頭、無定形、雙頭等，根據2021年世衛組織更新的《人精液實驗室檢查及處理手冊(第6版)》（下簡稱《手冊》），正常精子的頭部應光滑，有規則的輪廓，一般呈橢圓形，並給出了精子頭部長度、寬度、長寬比的推薦範圍。
精子畸形會影響生育結局是學界的長期共識。科學家早在1986年就發現，“正常”精子形態的百分比，與受精率和妊娠率間存在強關聯性。“但接近90%的畸精率，意味著不孕不育幾乎都可追溯至男方因素，這明顯和常理不符。”李福平說。
這不只是國內團隊所面臨的困惑。全球範圍內，相關爭議也已持續了十餘年。近年甚至有學者研究指出，精子形態的正常與否，與宮內受精的成功率、活產率並無關聯。比如2017年的一項研究發現，在完全沒有“正常形態”精子的男性中，30%的人依然實現了自然生育。
究其原因，李福平告訴“醫學界”，一方面，世衛組織對正常和異常形態精子的定義僅為描述性文字，造成了大家的理解差異，例如“大致橢圓”等模糊性描述，造成形態評估的主觀性和不一致性。
另一方面，世衛組織給出的資料僅僅基於77個正常精子尺寸的測量值，同時並未標註相應受試者的健康情況以及生育能力，也影響了標準的普適性。
一系列不確定的標準，導致技術人員在評判中對精子的要求過於嚴格。“目前精子形態學分析，依靠的是技術人員肉眼評估。根據世衛組織的《手冊》，對於界限模糊，人們會傾向將模稜兩可、臨界範圍的精子都定義為異常，而最後選出的‘正常精子’，其實是‘完美精子’。”
但不完美並不代表“異常”，《手冊》中對於男性正常形態精子的百分率參考下限設定為4%。只要一個男性的正常形態精子比例小於4%，就會被定義為畸精症。
“畸形精子多達96%，裡面包含了大量的臨界值的精子，但不一定就是具有病理意義的，那這個指標還有什麼意義呢？”據李福平介紹，如此“嚴格”的標準，導致目前精子形態學評價的臨床診斷價值喪失，還增加了醫生對是否要進行輔助生殖治療的決策難度。
制定亞洲人的精子尺寸標準
到底什麼才是正常形態的精子？“以前我們覺得，世衛組織的《手冊》是‘金標準’，是不容去質疑的。但隨著臨床上遇到的問題越來越多，包括世衛組織也在定期更新，我們意識到可以去做一些研究，說不定下一個版本還會納入我們的資料。”李福平說。
2020年，華西二院生殖男科與相關企業方合作，建立了全國第一臺基於人工智慧的全自動精子形態分析系統。2020年5月起，團隊從四川省人類精子庫中篩選出54名參與者，他們健康狀況良好，且均在過去一年有自然生育史，每個人的精液樣本至少隨機捕獲200個精子，由系統和技術人員進一步篩選出共1856個正常形態精子進行測量。
根據世衛組織的《手冊》，正常精子頭部的長、寬分別為3.7μm～4.7μm、2.5μm~3.2μm，李福平團隊則進一步將中位值定位至4.02μm和2.52μm，長寬比為1.59。
此外，團隊還將原先只有的三個引數（長度、寬度、長寬比），擴充套件至四大類（大小、形狀、面積、均勻度）共14項具體引數，包括頭部周長、橢圓擬合度、周長擬合度、長軸對稱度、短軸對稱度等。
以長、短軸擬合度為例，研究發現，健康精子的中位值分別在94.3%和92.1%。“長、短軸擬合度就是把精子頭部進行上下、左右對摺，完全重合就是100%。”
據李福平介紹，精子頭部應是橢圓形，但此前如何定義橢圓卻沒有客觀標準，每個人看法都不同。“我們還測量了精子的頂體、空泡等大小，提供了更多細節指標去作為‘正常精子’的參考。”
生殖遺傳可能還具有一定的人種差異，而此前《手冊》並未給出精子來源人群的具體膚色、地域等分佈，而最新的研究結果，則進一步將數值參考範圍精準至亞洲黃種人。
據瞭解，從研究立項至今，李福平團隊已經採集了上千萬個精子。“硬體體系和研究方法學已經建立，一系列工作也還將持續開展。”李福平說，“我們還在測量諸多不同種類的異常精子，評估相關的尺寸引數，並將這些資料和患者的臨床表現、生育結局相關聯。這樣精子形態的臨床診斷價值才能逐步體現。”
防止男性生殖健康進一步受到破壞
作為四川省人類精子庫的負責人，20多年來，李福平長期圍繞男性生殖學從事臨床與基礎研究，探討環境、生活習慣、疾病等對男性生殖的影響。
李福平告訴“醫學界”，導致精子形態異常的病因複雜，由遺傳因素、環境因素、生活習慣等共同組成。“高溫、菸酒、肥胖以及日益嚴峻的環境汙染等，都被認為是導致精子形態改變的高危因素。”
另一方面，年齡對男性精子的影響也不可忽視。“我們一般認為，女性過了35歲後生育能力會大幅降低，卻往往忽略精子和年齡間的關係。”李福平說。有多項研究指出，男性的精子質量在40歲以前差異不大，但40歲以後，精子濃度、活力以及正常形態率便開始顯著下降。
精子形態的改變是否會影響後代的健康狀況？據李福平介紹，“形態只是一方面，臨床中還會結合其他功能指標情況，包括精子DNA碎片率等，以及女方卵子狀況、雙方是否有疾病家族史等，綜合對夫妻雙方提供生育指導。”
但無論如何，男性精子質量的逐年下降已是不爭的事實。來自西安交通大學生殖醫學中心等機構的學者在一項研究中指出，1981年至2018年近40年間，中國健康男性的精子濃度和總數分別下降了36.95%和28.13%。
在2018年的第十三屆國際精子學研討會上，專家們也呼籲，各國政府應將男性生育能力下降納入重大公共衛生問題，研究持續下降的原因，並立即採取集中應對措施。
事實上，準確、細節地測量精子形態的各類引數，在技術上並不存在絕對難點，之所以長期缺乏細節資料，“是因為學界對男性不育的關注度較低，男性生殖也僅是隸屬於生殖醫學下的亞學科，缺乏專業化的學科培訓體系。”
“過往大部分生殖學的研究都集中在女性生育力和輔助生殖技術，認為男方只要有精子就行了。”李福平表示，但學界發現，儘管輔助生殖技術日益發展，臨床妊娠率和出生率已達到一個瓶頸水平，精子在輔助生殖技術中的作用也越來越得到重視，“卵子、精子、胚胎三者缺一不可，沒有一個好的精子，自然也會影響生育結局。”
“目前，我們已經在全國率先提出了生殖男科亞學科的理念，組建了獨立成科的生殖男科，並制定了完善的科研、臨床、培訓和質控體系。”李福平說，“我們也希望更多的醫療機構能夠重視男性生殖，參與相關的學科建設，為保護男性的生殖健康作出努力。”
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