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靶向B細胞療法在神經免疫疾病中的探索與應用。
神經系統自身免疫性疾病是人體免疫系統錯誤地攻擊自身神經系統而造成神經系統組織結構和功能損傷的一類疾病，通常具有高復發、高致殘性[1]。在重症肌無力（MG）等神經系統自身免疫性疾病中，B細胞及漿細胞通路透過產生自身抗體、抗原遞呈、釋放細胞因子、形成胸腺或異位生髮中心等機制，參與疾病的發生與發展，因此B細胞成為包括多種神經系統自身免疫性疾病的治療靶點[2,3]。
MG是由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙醯膽鹼受體（AChR）抗體是最常見的致病性抗體，約佔85%，其次為肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）及受體相關蛋白4（LRP4）等抗體，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及NMJ訊號傳遞[4]。由此，靶向B細胞療法在MG治療中越來越受到關注，對此，“醫學界”有幸邀請到上海交通大學瑞金醫院陳晟教授深入解讀B細胞療法在MG中的作用機制、臨床研究與實踐應用，並以此展望神經系統自身免疫性疾病領域的未來發展方向。
致病性抗體分泌源頭，B細胞及漿細胞成為神免疾病核心環節
2022年我國發布了一項有關神經系統自身免疫性疾病的流行病學資料，透過調查2016-2019年全國1665家三級醫院住院系統後發現，中國整體神免疾病發病率呈增高趨勢，亞組分析中發現發病率隨著年齡的增長出現增高趨勢[1]。在治療方面，以MG為例，傳統免疫治療方案（激素+免疫製劑）仍然是經典治療方案，但一項奧地利回顧性研究顯示，MG患者經過傳統標準治療後，發病1年後仍有近一半患者未達到微小狀態（MMS）或更好，超一半患者仍需強化免疫治療[5]，並且長期使用激素或免疫抑制劑還可能帶來體重增加、代謝紊亂、骨質疏鬆等一系列併發症，並增加肝腎功能異常等不良事件風險[4]。這些證據表明，對於MG乃至更多神免疾病，臨床上仍存在未滿足的治療需求，因此靶向免疫治療成為更加有效、精準和安全的治療策略。
圖1 MG發病機制簡要示意圖（圖源銳景）
陳晟教授提到，當前神經系統自身免疫性疾病發展得非常迅速，涵蓋的疾病譜系也非常廣，在MG、多發性硬化（MS）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、（AIE）等致病性抗體主要介導的疾病中，B細胞/漿細胞在其病理機制中均發揮著越來越大的作用，既是抗體產生細胞，也是免疫反應的感測器、協調者和調節因子，特別是B細胞還可以透過參與抗原呈遞、促炎細胞因子的產生（旁觀者啟用或抑制）以及促進異位生髮中心來調節T細胞活化過程，這種協同作用使靶向B細胞治療成為一種極具吸引力的治療策略[3]。在過去十年中，針對B細胞表面分子的靶向B細胞療法已在神經系統自身免疫性疾病領域展現良好前景。
在發育與分化過程中，B細胞從骨髓中產生並在成熟後進入迴圈系統，最終在淋巴組織和淋巴器官發揮功能。B細胞和漿細胞的分化機制相當複雜，幼稚B細胞經過抗原啟用後進入生髮中心，進一步分化成熟為漿母細胞、漿細胞、記憶B細胞，其中漿細胞可分為短壽命漿細胞和長壽命漿細胞，漿母細胞、短壽命漿細胞和長壽漿細胞是自身抗體的來源。目前，靶向B細胞治療主要集中在中間分化的B細胞亞群（如成熟B細胞、漿母細胞），以及終末分化的B細胞亞群（漿細胞、記憶B細胞），這些B細胞亞群均參與了致病性抗體的產生及MG的發生發展[6]。
圖2 B細胞生長發育過程 [7]
靶向B細胞療法百花齊放，雙靶點作用機制全面阻斷抗體生成
目前靶向B細胞療法可分為直接靶向B細胞治療和間接靶向B細胞治療，前者主要針對B細胞表面標誌物（CD20，CD22，CD52，CD19），導致B細胞耗竭，近年來第二代及第三代靶向CD20的單克隆抗體、靶向CD19單抗在其他非MG神經系統自身免疫性疾病臨床研究中取得了較好結果，但陳晟教授也指出，在臨床中觀察到，對於MG或AIE，單純使用抗CD20單抗有時並不能達到滿意療效，患者仍然可出現疾病復發，這可能與其無法覆蓋長壽命漿細胞有關。
陳晟教授強調，在AChR抗體陽性MG中，長壽命漿細胞可能扮演了非常重要的角色，因此需要探索其他治療靶點。既往研究發現，B細胞及漿細胞成熟發育的不同階段主要依賴兩種細胞因子（BLyS/APRIL）的啟用與表達，其中BLyS主要參與B細胞的發育成熟過程，APRIL則主要參與漿細胞存活及分泌抗體的過程，單獨抑制BLyS或APRIL對漿細胞的存活影響較小，BLyS/APRIL的共同丟失能夠直接導致漿細胞，包括長壽漿細胞和短壽漿細胞死亡[8]。
圖3 泰它西普作用靶點
有研究觀察到MG患者血清中BLyS水平升高且與AChR抗體滴度呈正相關，不僅如此，BLyS/APRIL水平在NMOSD、MS、AIE、CIDP等其他神經系統自身免疫性疾病的血清或腦脊液中均發現有所增高，這些證據提示，抑制BLyS/APRIL通路是治療MG乃至更多神經系統自身免疫性疾病的潛在生物標誌物及治療靶點[9-12]。在間接靶向B細胞治療中，泰它西普可透過雙重抑制BLyS/APRIL，直擊致病性抗體產生的源頭（B細胞及漿細胞通路），並覆蓋長壽命漿細胞，從而全面減少致病性抗體的產生[6]。
近期公佈的一項II期臨床研究資料顯示，在24周的研究期間泰它西普耐受性良好，並有效地降低了gMG的嚴重程度[13]。研究結果顯示，在第24周，泰它西普160mg組QMG評分平均降低7.7分，240mg組平均降低9.6分，提示gMG患者的臨床狀況有所改善。在應答率分析方面，治療4周時，240mg組60.0%的患者QMG評分降低≥3分，53.3%的患者QMG評分降低≥5分。隨著治療時間延長，患者改善率不斷增加，24周時，240mg組100%患者QMG評分降低≥3分，86.7%的患者QMG評分降低≥5分。研究結果表明泰它西普能顯著改善gMG患者的病情，降低患者殘疾程度，同時安全性良好。這進一步證實了BLyS/APRIL通路在MG中的關鍵致病作用。
圖4 泰它西普II期臨床研究結果： 不同劑量組治療24周QMG評分變化
大膽嘗試，小心求證：靶向B細胞療法未來可期
神經系統自身免疫疾病中致病性自身抗體存在差異，可分為靶向神經膠質細胞或髓鞘、靶向神經肌肉接頭、靶向神經元蛋白這三大類，基於不同機制，不同的致病性抗體可導致不同的疾病，表現為不同臨床特徵[14,15]，陳晟教授將其比喻為“每種抗體如同性格與行為各異的孩童”，部分表現為急性或亞急性重度神經系統症狀，部分表現為慢性神經退行性變，需要對不同抗體的具體致病機制與特點進行深入研究，從而對疾病形成更深刻的認知。隨著疾病機制和靶向治療的研究進展，當前臨床上許多神免疾病患者的神經功能恢復良好，這也給臨床醫生帶來極大信心。
陳晟教授也提到，對於MG及其他神經系統自身免疫性疾病而言，個體化原則尤為關鍵，任何治療方法都需要跟患者進行充分溝通，充分告知患者和家屬治療的潛在獲益和風險，建立起醫患信任之後才能更好地指導患者進行對因治療，改善臨床症狀與體徵，同時做好規律隨訪，評估疾病進展或復發風險，及早干預，阻斷疾病發展。
展望未來，陳晟教授認為，對於MG以外的神經系統自身免疫性疾病，當使用一線和二線的免疫治療之後如仍然不能達標，出現疾病復發或者殘疾加重，此時可能需要回顧疾病機制，是否B細胞/漿細胞（長壽命漿細胞）在其中扮演了重要角色？是否可採用針對這一治療靶點的靶向藥物？對此，陳晟教授持謹慎、樂觀、堅持的態度，即大膽嘗試的同時也要小心求證，才能探索出更多全新的治療方法，為患者及疾病治療與管理提供更多治療選擇。
結語
靶向免疫治療開闢了MG等神經系統自身免疫性疾病治療的新時代。隨著更多臨床研究證據的獲得、更多生物技術藥物的獲批，未來傳統的非特異性免疫抑制治療有望被能更精準化控制病情、使患者有更高生活質量的靶向免疫治療所代替。基於B細胞/漿細胞通路在MG及其他神經系統自身免疫性疾病致病機制中的核心作用，靶向B細胞療法的地位越來越受到重視，臨床應用也愈發廣泛，當然靶向免疫治療仍存在一些亟待回答的問題，如靶向藥物的治療時間與療程、轉換藥物治療方案等，這值得在未來進一步深入探索，為未來的神經免疫領域帶來新的春天。
專家簡介
陳 晟 教授
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科 科副主任 主任醫師 教授 博士生導師
中華醫學會神經病學分會神經免疫學組 委員
中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫疾病專業委員會 委員
中國卒中學會免疫分會神經免疫學組 委員
中國醫師協會神經修復專委會神經免疫學組 副組長
中國醫藥教育學會神經免疫專委會 副主任委員
中國罕見病聯盟自身免疫性腦炎專委會 常委
上海市醫學會神經內科分會神經免疫、遺傳學組 委員
上海市醫師協會罕見病分會 委員
上海市免疫學會神經內科專業委員會 副主任委員
第四屆中國醫師協會傑出青年神經內科醫師
柳葉刀主刊，Nature medicine審稿人
以第一作者或通訊作者在Lancet Neurology, Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology, Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation, Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration，Journal of Neurology等雜誌發表論著、評述或短篇80餘篇。影響因子580，他引次數4320； 參加編寫各類專著20餘部。主持國家自然科學基金4項，入選上海青年拔尖人才，上海市曙光學者，上海東方學者特聘教授。
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