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隨著醫學技術的進步，核素顯像在ATTR-CA管理中發揮越來越重要的作用
澱粉樣變是指因蛋白錯誤摺疊形成澱粉樣物質沉積在細胞外間質，導致器官或組織功能障礙的一組疾病[1]，其主要分為免疫球蛋白輕鏈澱粉樣變（AL）和轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變（ATTR），當上述澱粉樣變累積心臟時稱為心臟澱粉樣變（CA）。然而ATTR-CA起病隱匿，缺乏特異性臨床表現，且常與其他疾病存在重疊，患者往往出現心衰等明顯症狀後才確診，因此，ATTR-CA早期階段篩查和診斷對改善患者預後至關重要。近年來，隨著對CA研究的深入，無創診斷方法得以確立。其中，核醫學檢查因可準確、快速、無創性地輔助診斷CA，得到了國內外指南或共識的推薦[2，3]。2024年11月16日~11月18日，在美國芝加哥舉行的美國心臟協會科學年會（AHA 2024）上，有研究聚焦ATTR-CA的早期診斷和預後評估，為CA管理的規範化提供了新的指導。
核素顯像在ATTR-CA診斷中價值
目前，臨床上大多數ATTR-CA患者不能得到及時的診斷。一項針對ATTR-CA患者的調查顯示，僅35%的突變型（ATTRm-CA）患者和46%的野生型（ATTRwt-CA）患者在症狀出現後6個月內得到確診，許多患者在確診前就診過5位以上的醫生[4，5]。在ATTR-CA的診斷過程中，除了依靠臨床表現和病史詢問外，各種輔助檢查同樣扮演著舉足輕重的角色。這些檢查為ATTR-CA的診斷、治療決策制定和預後評估提供有力依據。
在眾多檢查中，核素顯像操作簡便，準確高效，在ATTR-CA的診斷、鑑別診斷等方面具有重要價值。現階段，臨床最常用的是放射性核素骨閃爍掃描術，其原理是利用示蹤劑99Tcm磷酸鹽衍生物能與心臟組織中的轉甲狀腺素蛋白（TTR）緊密結合，觀察示蹤劑被心肌或骨骼肌的攝取差異以診斷ATTR-CA的有無。目前，國內常用的99Tcm磷酸鹽衍生物為99Tcm焦磷酸鹽（99Tcm-PYP）。
評價方式包括視覺分析和半定量分析。其中，視覺分析按靜脈注射99Tcm-PYP後3h成像時心肌攝取程度分為4個等級（Perugini分級），骨攝取由肋骨的示蹤劑攝取來定義[6]，分級標準如表1與圖1。而半定量分析為計算心肌與對側肺攝取的比值（H/CL），當注射示蹤劑1h後測量比值≥1.5時可診斷ATTR-CA（如圖2）[7]。
表1：Perugini分級[6]
圖1: 99Tcm磷酸鹽心臟影象的視覺分級[6]
圖2: 99Tcm磷酸鹽心臟影象的半定量分析[7]
既往大規模的多中心研究顯示，當Perugini分級為2級或3級時，診斷ATTR-CA的敏感性為91%，特異性為87%；若同時血清或尿液中單克隆蛋白表現為陰性時，其診斷ATTR-CA的特異性和陽性預測值達到100%，並可以在超聲心動圖或心臟磁共振成像出現異常之前就能識別出心肌病變[8]。而採用注射示蹤劑1h後掃描方案，計算H/CL≥1.5為陽性標準時，診斷ATTR-CA的敏感性為97%，特異性為100%，曲線下面積（AUC）值為0.992[7]。因此，歐洲心臟病學會（ESC）釋出的《2023 ESC 心肌病管理指南》中強調了在CA診斷時核素顯像與血液學檢測的聯合應用，當兩種檢查結果均為陰性時，CA的可能性小；而核素顯像2~3級，血液學檢測陰性時，考慮ATTR-CA，並進一步行基因分型；若核素顯像1級，血液學檢測陰性時，則需要組織活檢以明確診斷（心臟或心外組織）[9]。診斷流程見圖3。
圖3：ATTR-CA診斷流程[9]
基於Perugini分級的ATTR-CA患者預後差異分析
今年AHA大會上公佈的一項新研究[10]，該研究深入分析了ATTR-CA患者的自然史和長期預後，旨在分析Perugini分級在評估疾病嚴重程度和預測預後中的作用，以期更精準地理解疾病的動態進展，為臨床醫生在制定個性化治療方案時提供科學依據。
研究納入了2008年~2023年間在12個國際澱粉樣變中心連續就診的660名ATTR-CA患者，其均未表現出心衰的症狀。患者平均年齡為74.1±9.7歲，其中男性佔87%，21.5%的患者為ATTRm-CA。在診斷上，透過放射性核素骨閃爍掃描術（Perugini分級）評估患者的心肌攝取情況。研究結果顯示，81.5%的患者為Perugini 2級和3級，而18.5%的患者為Perugini 1級。值得注意的是，新診斷的病例數隨著時間的推移逐漸增加，從2008年~2011年的27例增加到2020年~2023年的350例。
研究進一步發現，根據Perugini分級的不同，ATTR-CA患者的心臟功能與結構特徵呈現出顯著差異性。具體而言，Perugini 1級的患者心臟結構和功能通常正常。而Perugini 2級/3級的患者心臟結構和功能顯著異常。在隨訪的3年中，與Perugini 1級的患者相比，Perugini 2級/3級的患者心血管事件的發生率顯著增加（圖4），包括心衰症狀的進展（50% vs. 23%）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高（32.5% vs. 12.6%）、心衰住院（6.6% vs. 0%）和非計劃性心血管相關住院（16.7% vs 4%）。
圖4：與Perugini 1級的患者相比，Perugini 2級/3級的患者心血管事件的發生率顯著增加[10]
此外，儘管在第38個月時Perugini 1級與2級/3級患者的全因死亡風險相似（分別為5.0 vs. 4.5例死亡每100患者年），但與Perugini 1級患者相比，Perugini 2級/3級患者的心血管死亡風險增加了3倍（HR 3.0 ，95%CI：1.19~7.56，p=0.020，圖5）。
圖5：與Perugini 1級患者相比，Perugini 2級/3級患者的心血管死亡風險增加[10]
該研究透過深入分析無症狀ATTR-CA患者的臨床特徵和自然史，進一步驗證了Perugini分級在評估ATTR-CA疾病嚴重程度及預測預後中的重要作用。研究顯示不同Perugini分級的患者在心臟功能和結構上存在顯著差異，其中2級/3級患者的心血管事件發生率及心血管死亡風險顯著增加。這些研究資料為臨床醫生制定更精準和有效的治療策略提供了寶貴的參考。
總結
為了改善ATTR-CA患者的預後，及時準確的診斷至關重要。放射性核素骨閃爍掃描術在明確ATTR-CA診斷、鑑別診斷、評估疾病嚴重程度及預測預後中具有重要價值。相信隨著國核心素顯像規範開展和臨床應用推廣，更多的ATTR-CA的患者能得到早期診斷和及時有效的治療。
參考文獻：
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[10]. Aldostefano Porcari, et al. Characteristics and Natural History of Early ATTR Cardiac Amyloid Infiltration. AHA. 2024.
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