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生長迅速的良性腫瘤，你熟悉它嗎？
1型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一種由NF1基因突變引起的神經系統常染色體顯性遺傳疾病，其全球發病率約為1/3000，約50%患者為家族性遺傳突變，其餘為散發型突變，約佔所有神經纖維瘤病的96%[1,2]。隨著2023年9月18日神經纖維瘤病被納入我國《第二批罕見病目錄》，NF1逐漸走入人們視野。與一般人群相比，NF1患者的預期壽命減少了約8~21年，死亡多發生在較年輕的人群（＜40歲）[3]，今天讓我們一起走進這種高致畸率、高致殘率且危及生命的罕見病吧！
每年中位增長率為15.9%，NF1-PN打破良性腫瘤生長習性
NF1患者多幼年起病，臨床表現多樣，以咖啡牛奶斑和神經纖維瘤為特徵性表型，患者自出生開始就可出現神經纖維瘤。作為一類良性的施萬細胞腫瘤，按照其分佈特徵，神經纖維瘤可分為皮膚型、結節型和叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PN）[4]。PN是NF1的特徵性病變之一，存在於30%～50%NF1患者中，其沿神經叢生長，並可涉及多個神經束和分支，多為先天性，隨年齡增長而逐漸增大，可累及頭頸部、眶內、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管內及神經根、周圍神經等部位[4,5]，與良性腫瘤往往生長緩慢的特點不同的是，NF1-PN生長十分迅速。
此前一項縱向研究納入41名NF1-PN患者，患者基線時中位年齡為8歲（範圍3~25歲），應用體積MRI對57個可測量體積的PN進行了至少7年的隨訪，基線時中位PN體積為238 mL（範圍：2.3~4895ml）。結果顯示，在57例PN中，有86%（n=49）的瘤體體積從基線值到最大評估值增加了20%以上；整體PN體積每年中位增長率為15.9%，在不同年齡段中，3~5歲患者PN增長速度最迅速，每年中位數增長率為35.1%，而最年長患者（11-25 歲）的增長率中位數僅為每年13.1%；PN評估體積達到最大值時中位PN體積為489 mL（範圍：10.2~7210ml）[6]。
我國中國醫科大學附屬第一醫院曾報道過1例3歲NF1男性患者，該例患者於2020年5月臀部出現一處咖啡色斑片，後逐漸增多，2021年2月因腹脹就診時完善影像學檢查發現有椎管內及椎旁佔位性病變，最終確診為NF1-PN，遂行佔位清除術，術後4個月複查時，發現腰骶椎前方及兩側、盆腔及膀胱周圍、雙側盆壁關節周圍多發團塊狀佔位性病變，可見即使手術切除部分病灶，瘤體生長仍然十分迅速[7]。
早篩、早診、早治是當前NF1-PN全病程管理的關鍵，不僅僅在於NF1-PN進展如此迅速，還因為NF1-PN在生長過程中可因為壓迫、侵襲等原因引起多種併發症，並且NF1患者中出現PN惡變為惡性神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的發生率為8%~13%[8]。
合併多種併發症，NF1-PN成為臨床治療挑戰
NF1-PN可發生於全身各處，最常發生在頭頸部（38%）、四肢（22%）和軀幹（17%）[9]。根據位置，PN可引起多種症狀。有研究顯示，88%的NF1患者在基線時至少有1種與PN相關的併發症，包括但不限於疼痛（37%）、外貌缺陷（32.9%）、膀胱/腸道功能障礙（19%）、運動功能障礙（19%）、視力損害（12%）[10]。這些功能障礙對NF1患者的整體生活質量（QOL）產生負面影響，並且與無PN或無症狀PN的兒童相比，NF1和有症狀的PN的兒童死亡率更高（0.5% vs 3.2%）[11]。
針對NF1-PN相關併發症，如未及時干預，隨著病程進展其發生率可逐漸增高，並且幾乎不會自行消退或好轉，例如在上述納入41名NF1-PN患者的縱向研究中，所有在基線時存在併發症的PN在評估體積最大值時仍存在併發症，57例PN中有30例在基線和最大值之間導致功能障礙的發病率有所增加[6]。
對於疼痛、運動障礙這類NF1-PN最常見的併發症，該研究中的41名患者中有18名 （43%）在基線時需要一種或多種止痛藥，當瘤體達到最大體積時增加到26名（63%），在57例PN中，有27例PN（47%）在基線和瘤體達到最大體積時需要增加止痛藥數量；從基線至瘤體達到最大體積期間，導致運動障礙的PN數量從11例增長至22例，最常見的運動障礙為無力[6]。
頭面部NF1-PN較為多見，當NF1-PN位於眶周時，即所謂的眼眶-眶周型叢狀神經纖維瘤（Orbital-periorbital plexiform neurofibroma，OPPN），可致患者嚴重視力喪失，嚴重的面容畸形和功能障礙，甚至危及生命。據統計，約30%~56%PN累及眼部、眼瞼、眼眶和眼眶周圍等組織，上瞼下垂為最常見的臨床表現，幾乎發生在所有 OPPN 患者中，其他常見眼部臨床表現包括眼球突出、斜視、複視、視力減弱、青光眼、角膜潰瘍及瞼球黏連等[12]。此前國內曾報道過1例2歲10個月的NF1男性患者，其出生後即發現咖啡牛奶斑，逐漸增多，3月齡因癲癇發作就診，基因檢測顯示NF1相關基因突變，近1年出現左側眼瞼下垂並逐漸加重[13]。
圖 患兒發現眶周佔位 [13]
從這例病例中可以看到，OPPN不僅可導致容貌毀損，還與癲癇發作有關。在我國發布的《1型神經纖維瘤病多學科診治指南（2023版）》中提到，除腫瘤外，NF1 患者還可能出現癲癇、腦血管畸形、偏頭痛、認知功能障礙、睡眠障礙等其他中樞神經系統異常。NF1患者癲癇患病率為4%～14%，約半數發作被認為是由結構性病因導致，主要包括腫瘤、內側顳葉硬化、皮層發育異常等。NF1相關腦血管異常包括煙霧綜合徵、動脈瘤形成、血管狹窄-閉塞、動靜脈發育畸形、動脈延長擴張等，主要累及 Willis 環周血管，可導致腦缺血和出血事件[4]。
由此可見，針對可合併多種不同系統併發症的NF1而言，應建立多學科診療理念與診療流程，為不同患者制定個性化治療方案。手術治療是神經纖維瘤的最主要治療方法，但有些部位的特殊性（如頭頸部）常常導致病變難以完全切除，且部分切除後術後複發率較高，一項回顧性分析納入了121例PN患者，對其20年內共168個PN病灶進的302次手術記錄及結果進行分析，結果顯示在部分切除（小於50%）的31例PN中有21例（67.7%）在第一次手術後復發[14]。近年來 不同靶向藥物不斷進入臨床試驗，其中MEK抑制劑司美替尼已於我國獲批用於治療3歲及3歲以上伴有症狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤的1型神經纖維瘤兒童患者。目前國內臨床上已經逐漸積累越來越多司美替尼治療NF1-PN患者的案例，並啟動臨床試驗進一步觀察司美替尼對於NF1-PN患者的確切療效和副作用。
結語
NF1以神經纖維瘤為特徵性表型，其中PN是NF1中診療的重點和難點之一。PN生長迅速，在兒童患者中生長速度更快，並且其可出現於全身各處，從而導致多系統併發症，使疾病致畸率、致殘率升高，甚至惡變後的MPNST還可嚴重影響患者生存期。因此針對NF1這種罕見病，需在多學科診療的基礎上實現早篩、早診、早治的管理目標，基於手術和靶向治療藥物，控制患者體徵和症狀。儘管這種疾病仍然無法治癒，期待未來能夠找到更多有效且穩定維持的治療方式控制腫瘤生長、降低併發症風險。
參考文獻：
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審批編號 CN-149282 ；過期日期 2025-12-06
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