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ALK陽性肺癌新輔助治療成功病例分享
在非小細胞肺癌（NSCLC）診療領域，隨著高危篩查範圍的拓寬和全民健康意識的提升，越來越多早期的患者被及時發現。對於可手術治療的NSCLC患者，徹底切除從而保證手術根治、分期準確、加強區域性控制，從而達到長期生存一直是臨床追求的目標。對於部分可切除的NSCLC患者，術前新輔助治療或是提升患者預後的方法，然而，傳統化療新輔助治療的療效有限。一項針對可切除NSCLC患者的薈萃分析表明，與單純手術相比，新輔助化療僅提高約5%的5年總生存（OS）率[1]。免疫治療雖在一定程度上改善了驅動基因陰性NSCLC的預後，但對驅動基因陽性的NSCLC效果並不理想。
在此背景下，靶向治療憑藉其在晚期NSCLC及術後輔助治療中展現的顯著生存優勢，逐漸在新輔助治療領域嶄露頭角，如NeoADAURA、SAKULA、ALNEO等多項研究[2-4]，都在積極探索可切除NSCLC的新輔助靶向治療的可行性及安全性。初步資料已證明，針對EGFR或ALK陽性的NSCLC患者，新輔助靶向治療不僅有效，而且患者耐受性良好[5]。本期“臨床實戰薈”將分享一例成功應用三代ALK-TKI洛拉替尼進行新輔助治療的IIIB期肺腺癌患者診療案例。該病例由廈門大學附屬第一醫院張雅雅教授提供，同時邀請廈門大學附屬第一醫院米彥軍教授進行點評。
病例簡介
一、基本情況
基本資訊：楊某，男，51歲，ECOG：1分
現病史：患者因“聲音嘶啞1月餘”於2023年11月就診我院，無發熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、胸痛不適。
既往史、個人史、家族史：無特殊
婚育史：25歲結婚，育有1子，愛人及孩子體健
輔助檢查：
2023年11月17日，胸部CT：1、左肺下葉背段Im30結節，長徑約1.5cm，考慮惡性腫瘤；2、雙肺散在結節，隨訪
圖1. 2023年11月17日，胸部CT
2023年11月21日，頸部CT平掃+增強：左側聲帶皺縮，不規則，左上頸部多發腫大淋巴結
2023年11月30日，行CT引導下的左肺下葉腫物穿刺活檢，病理診斷：（左下肺穿刺）實體型肺腺癌伴黏液產生，PD-L1 TPS 10%。免疫組化：CK7（+），CK20（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK5/6（散在+），NKX3.1（-），SYN（-），CDX-2（-），HNF4a（+），PAX-8（-），Ki67（2%+）。特殊染色：AB（黏液+），PAS（黏液+）
圖2. 2023年11月30日，（左下肺，穿刺活檢）病理診斷報告特徵影象
基因檢測（ADx-ARMS法，檢測5種基因：ALK、ROS1、EGFR、KRAS、BRAF）：EML4-ALK基因融合突變
臨床診斷：左肺腺癌（T1bN3M0，IIIB期，ALK融合突變）
二、治療經過
1.洛拉替尼新輔助治療：腫瘤2個月後顯著縮小至消失，療效CR
治療方案：2023年12月12日，患者開始口服“洛拉替尼（100mg QD）”。
療效評估：治療2個月後，患者複查胸部CT和PET-CT，均提示腫瘤顯著縮小，至消失。2023年3月3日，療效評估達完全緩解（CR），患者停藥。（2024年3月6日PET-CT：肺癌靶向治療後，對比本院2024年1月5日CT：1、原左肺下葉背段結節現未見明確顯示，相應區域可見少許條索影，代謝不高；2、雙肺間質性改變伴散在炎性灶；3、左上頜竇黏膜下囊腫；4、右腎囊腫；雙腎多髮結）。
圖3.洛拉替尼治療前後的影像學變化對比
安全性管理：在新輔助治療期間，患者出現了高脂血症（CTCAE 3級），經降脂治療後得到有效控制。
圖4.洛拉替尼治療期間的血脂變化趨勢圖
2.手術治療：術後實現病理完全緩解（pCR）
治療方案：2024年3月14日，患者接受“胸腔鏡下肺葉切除術（左下肺癌根治）+縱隔淋巴結清掃術+左術”。
術後病理：肺殘存腫瘤床，鏡下大小0.8×0.6cm，間質纖維化，伴灶性泡沫樣組織細胞浸潤，並見膽固醇裂隙，未見壞死殘存活腫瘤細胞，呈重度治療反應。支氣管端、吻合釘斷端未見癌累及，淋巴結未見癌轉移。新輔助治療病理評估：pCR。
術後隨訪：至今，患者總體情況良好，未進行進一步治療。
三、病例總結
患者楊某，男性，51歲，因聲音嘶啞1月餘就診，診斷為左肺腺癌（T1bN3M0，IIIB期，ALK融合突變）。經洛拉替尼新輔助治療2個月後，腫瘤顯著縮小至消失，療效達CR。治療期間患者出現高脂血症（CTCAE 3級），經治療後得到控制。隨後行胸腔鏡下肺葉切除術及縱隔淋巴結清掃術，術後病理未見壞死殘存活腫瘤細胞，呈重度治療反應，實現pCR。
專家點評
首先，此病例的診療過程充分體現了當前NSCLC治療理念的進步。針對可切除或潛在可切除的NSCLC患者群體，臨床不再僅僅依賴於傳統的手術方式，而是更加重視術前新輔助治療的應用價值。新輔助治療以其獨特的優勢，如更優的耐受性、對微轉移灶的有效控制，以及可能促進手術切除範圍的縮減與R0切除率的提升，日益成為治療的重要組成部分。與術後輔助治療相比，術前新輔助治療不僅提高了患者的治療依從性，還便於直接評估治療反應，為後續輔助治療策略的制定提供參考。
以本病例中的患者楊某為例，儘管其ECOG評分僅為1分，但鑑於腫瘤的IIIB分期及淋巴結轉移狀況，直接進行手術並非最佳選擇，因可能無法徹底清除所有受累淋巴結及組織，存在較高風險。特別是考慮到ALK陽性NSCLC患者術後即便接受含鉑輔助化療，III期患者的復發風險也是高達76% [6] ，因此，基於患者ALK融合突變的分子診斷結果，選擇了洛拉替尼作為新輔助靶向治療藥物。
洛拉替尼作為三代ALK-TKI，在晚期NSCLC的治療中已展現出強大的抗腫瘤活性和良好的安全性。一、二代ALK-TKI在新輔助治療中的效果已有初步研究證實[3，7-8]，儘管樣本量有限，但這些研究提示，對於ALK陽性的區域性晚期NSCLC患者，ALK-TKI新輔助治療是安全有效的，且相較於EGFR靶向治療，其可能具有更高的主要病理反應率（MPR）及pCR率。而洛拉替尼在CROWN研究 [9] 中展現出的卓越療效資料，進一步凸顯了其在新輔助治療中的潛在優勢。
在本病例中，僅經過2個月的洛拉替尼新輔助治療，患者的腫瘤即顯著縮小至消失，達到CR，為後續的手術根治創造了有利條件。同時，患者在治療期間出現的高脂血症經降脂治療後得到了有效控制，進一步說明了洛拉替尼在安全性方面的可靠性。手術治療後，患者的病理評估結果顯示為pCR，達到新輔助治療追求的最佳效果之一，pCR的實現意味著在手術前透過新輔助治療已經有效清除了腫瘤組織，大大降低了手術後的復發風險。
綜上所述，楊某的病例不僅展示了新輔助治療在NSCLC治療中的巨大潛力，特別是在使用三代ALK-TKI洛拉替尼的情況下，更強調了精準醫療在現代肺癌治療中的重要性。未來，期待更多研究能進一步探索洛拉替尼新輔助治療的應用，並評估其對長期生存的影響，以不斷最佳化治療策略，提升患者預後。
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專家簡介
米彥軍 教授
腫瘤學博士，主任醫師，副教授，碩士生導師
廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科副主任
廈門市高層次引進人才
加州大學戴維斯分校訪問學者
中國老年學和老年醫學腫瘤康復分會食管專家委員會常務委員
福建省海峽醫藥衛生交流協會臨床腫瘤學診療分會秘書長
福建省海峽腫瘤防治科技交流協會委員
福建省抗癌協會第一節多原發和不明原發腫瘤專業委員會常委
廈門市醫師協會舒緩醫學分會副會長
廈門市醫師協會腫瘤分會總幹事
JOP、JIMR審稿專家
目前主持國家自然科學基金面上專案1項、省市級課題多項、發表學術論文20餘篇
專家簡介
張雅雅 教授
廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科，副主任醫師
腫瘤學博士，廈門大學博士後
中國臨床腫瘤學會（CSCO）委員
中國老年學和老年醫學會腫瘤康復分會食管癌專家委會委員
中國醫藥教育協會腹部腫瘤醫學綜合康復分會委員
福建省海峽醫療衛生交流協會臨床腫瘤學診療分會介入微創學組常務委員
廈門市醫學會-舒緩醫學分會常務委員
國內外期刊發表論文30餘篇，其中SCI 10篇，國核心心期刊20餘篇，主持及參與多項國科金及省市課題研究
參考文獻：
[1]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383:1561–1571.
[2]Tsuboi M, Weder W, Escriu C, et al. Neoadjuvant osimertinib with/without chemotherapy versus chemotherapy alone for EGFR-mutated resectable non-small-cell lung cancer: NeoADAURA[J]. Future Oncology, 2021, 17(31): 4045-4055.
[3]Zenke Y, Yoh K, Sakakibara-Konishi J, et al. P1. 18-04 neoadjuvant ceritinib for locally advanced non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: SAKULA trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S626-S627.
[4]Leonetti A, Minari R, Boni L, et al. Phase II, open-label, single-arm, multicenter study to assess the activity and safety of alectinib as neoadjuvant treatment in surgically resectable stage III ALK-positive NSCLC: ALNEO trial[J]. Clinical Lung Cancer, 2021, 22(5): 473-477.
[5]Lee, Jay M., et al. "Neoadjuvant targeted therapy in resectable non-small cell lung cancer: current and future perspectives." Journal of Thoracic Oncology (2023).
[6]Pignon J P, Tribodet H, Scagliotti G V, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. Journal of clinical oncology, 2008, 26(21): 3552-3559.
[7]Zhang C, Li S, Nie Q, et al. Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer with ALKáRearrangement[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(4): 726-731.
[8]Lee J M, Toloza E M, Pass H I, et al. P2. 01-06 NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S297-S298.
[9]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
