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（NSCLC）領域圍術期治療模式的當前科學理解。
二十年來，可切除NSCLC的治療手段主要是手術和輔助化療。隨著免疫療法和靶向藥物的引入，治療方式正在發生根本性變化。2023年，是早期NSCLC治療的一個“里程碑”。過去10年中，使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、一線免疫療法和在初次診斷時使用第二代測序（NGS）進行分子分型，都已經被引入到潛在可切除患者的臨床實踐中。
NSCLC具有較大的腫瘤異質性和基因組不穩定性。獲得性突變也往往導致全身治療耐藥的發生。目前，組織活檢仍然是NSCLC診斷、組織基因分型的“金標準”。近年來，液體活檢技術成為了組織活檢以外的一種重要的補充形式，是一種微創且易於重複的檢測方法。得益於上述技術的進步，NSCLC患者圍術期治療也得到了長足的發展。本期內容，特別整理解讀非小細胞肺癌新興的圍手術期治療模式相關綜述文章，以饗讀者。
「圍手術期」概念的特殊價值
可切除NSCLC圍手術期概念的建立，無疑是2023年胸部腫瘤學最重要的進展。同時，得益於在如下圍術期相關大型隨機3期研究中（KEYNOTE-671研究——旨在評估對於可切除NSCLC患者，帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療並在術後單藥輔助治療的療效與安全性、Checkmate-77T研究——在ⅡA（＞4cm）~ⅢB期（N2）可手術NSCLC患者中，評估新輔助納武利尤單抗+含鉑雙藥化療（4週期），序貫手術和輔助納武利尤單抗治療（1年，NIVO組），對比新輔助安慰劑+化療，序貫手術和安慰劑輔助治療（PBO組）的療效與安全性、Neotorch研究——旨在評估圍手術期特瑞普利單抗聯合化療後特瑞普利單抗維持治療，對比圍手術期單純化療治療可切除II/III期NSCLC的療效和安全性）90%以上的患者能夠完成至少3個週期的新輔助治療，80%以上的患者能夠接受手術，90%以上的手術為完全切除，大約70%的患者開始輔助治療。可切除NSCLC患者的圍術期治療，展現出顯著優勢。
圍術期治療具有普適性，圍手術期治療兼具輔助和新輔助治療的優勢。即在實現縮瘤降期，降低手術難度並提高R0切除率的同時，兼具降低術後遠期復發機率並提高生存獲益的重要優勢。本質上，只要策略適當，圍術期治療可在各類可切除NSCLC患者中廣泛應用。同時，在耐受性方面，上述所有3期圍手術期研究，均顯示不良事件發生率與在晚期患者中使用化學免疫治療所觀察到的不良事件發生率相似，提示患者對於規範化圍術期治療耐受性良好。
化療方案的選擇
從實踐的角度來看，一個重要的問題是在新輔助治療中，是否應該優先選擇特定的化療藥物與免疫治療搭配。關於順鉑和卡鉑之間的選擇，我們已經從既往對轉移性NSCLC治療相關研究中看到，它們之間的差異很小。因此觀察結果表明，在聯合治療中，鉑類藥物的配合藥物選擇可能比鉑類化合物的選擇更為重要。同樣，所有高病理完全緩解（pCR）率的圍手術期/新輔助研究中，主要使用了紫杉醇作為化療藥物。多項臨床研究的結果也表明，紫杉類是免疫治療中最活躍的鉑類配合藥物，其次是培美曲塞和吉西他濱。
對於潛在可切除NSCLC，初診使用NGS檢測十分必要
2023年6月，歐洲藥品管理局（EMA）批准了Checkmate-816方案，使其成為歐洲首個新輔助化療聯合免疫治療方案。隨後，美國食品藥品監督管理局（FDA）在10月批准了KEYNOTE-671方案，首次將圍術期免疫治療作為全球標準。儘管監管標籤中未強制要求進行EGFR/ALK檢測，但分子譜分析在臨床上變得至關重要，特別是在評估可切除腫瘤的治療策略時尤為顯著。科學證據表明，EGFR/ALK陽性腫瘤未能從免疫治療中顯著獲益，而TKI輔助療法在EGFR突變和ALK陽性患者中，則顯示出顯著的長期生存優勢，進一步凸顯了早期分子診斷的重要性。
然而，儘管資料支援TKI療法的獨立效果，術後是否應加入化療仍存在爭議。例如，TP53突變和其他免疫耐藥驅動因素的處理仍然是未解難題。對於那些腫瘤負荷（TMB）較高或具有其他驅動突變的患者，圍術期免疫治療可能成為有益選擇。然而，由於資料的不確定性和技術挑戰，這些領域的臨床決策仍需謹慎考慮和進一步研究。
MRD檢測的作用不斷演變
目前的癌症治療中，缺乏強有力的基線預測指標，使得臨床對於新型疾病監測工具的需求愈加迫切。迴圈腫瘤DNA（ctDNA）檢測作為量化微小殘留病（MRD）的有力手段，已展現出巨大的潛力。然而，MRD檢測的靈敏度要求遠超標準ctDNA二代測序所能實現的最低變異等位基因頻率（VAF）。目前已有多種靈敏度更佳的商業化ctDNA檢測方法，但它們在早期NSCLC治療中的應用尚不明確。在Checkmate-816試驗中，ctDNA的清除是實現病理完全緩解（pCR）的必要條件，但是ctDNA陰性並不完全消除復發風險。
儘管MRD檢測已能識別反應不足且預後較差的患者，適合於升級或變更治療策略，但其靈敏度仍不足以支援降級治療。在術後進行連續樣本的MRD監測或手術前後的單次時間點測量，有助於更早識別預後較差的病例。目前基於全基因組測序（WGS）的腫瘤例量化方法，如MRDetect和PhasedSeq，表現出更高的靈敏度，雖然它們的應用仍面臨技術挑戰。但即便如此，ctDNA的突變分析仍具備進一步提高檢測效能的潛力。為推動MRD檢測的廣泛應用，美國食品藥品監督管理局（FDA）已釋出詳細指導方針，旨在生成有力證據以支援未來MRD檢測的審批和推廣應用。
總結
研究者認為，2023年標誌著可切除NSCLC圍術期治療正規化的確立，並確立了在初次診斷時對腫瘤進行常規分子檢測的必要性理念。這一進展得益於多項隨機三期臨床試驗提供的高質量證據，展示了一致的獲益結果，並消除了臨床對於圍術期治療的顧慮。隨著系統治療應用範圍的擴大，特別是在TNM（第八版）分期的I期腫瘤患者中，未來的研究將進一步推動治療的變革。同時，圍術期化免疫治療的進步拓寬了可切除病變的範圍和分期限制，對臨床治療收益顯著。
未來的發展方向還包括，進一步最佳化術前治療方案，並根據新輔助治療的效果進行術後管理的精細調整。當前的研究表明，pCR與預後密切相關，達到pCR的患者預後優異，而未能達到pCR的患者則可能需要更為積極的術後治療，如化療或下一代免疫治療藥物。這些藥物包括TIGIT、LAG3抑制劑、抗體偶聯藥物、多特異性抗體、細胞治療和個性化新抗原疫苗等，以期為患者提供更為有效的治療選擇。
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參考文獻：
[1]Christopoulos P. The emerging perioperative treatment paradigm for non-small cell lung cancer: a narrative review. Chin Clin Oncol. 2024;13(1):12. doi:10.21037/cco-23-137
審批編號 CN-146994，過期日期 2024-12-7
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