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PAM訊號通路的複雜調控，AKT是關鍵節點。
PI3K/AKT/mTOR（PAM）訊號通路是中最常被啟用的通路之一。在約50%的雌激素受體（ER）陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌中，PAM訊號通路由於基因改變而持續啟用，與內分泌和CDK4/6抑制劑治療耐藥密切相關。目前，乳腺癌中針對PAM訊號通路的各種抑制劑均有藥物成功進入臨床實踐，此外，更多新型PAM通路抑制劑的臨床研究也正在開展中。2024年《Lancet Oncology》雜誌發表的一篇綜述文章針對PAM訊號通路進行解讀以及未來的探索方向等問題進行了全面總結[1]。醫學界腫瘤頻道特邀蚌埠醫科大學第一附屬醫院金功聖教授對該綜述的核心內容進行解讀，以供臨床參考。
解析PAM訊號通路，AKT是關鍵節點
PAM訊號通路是細胞正常生長、增殖、代謝和存活的關鍵調節因子。PI3K、AKT和mTOR是該通路的主要訊號節點。在活性方面，PI3K與AKT的相關性相比mTOR更為緊密，而mTOR除了PI3K-AKT途徑之外，還可以受到多種訊號通路的調節。
PI3Ks位於PAM訊號通路的上游，是一組多樣化脂質激酶，包括I、II和III三種亞型。其中，I型PI3Ks是乳腺癌常見的PI3K訊號傳導因子，透過RTKs、G蛋白偶聯受體和活化的RAS被啟用。I型PI3Ks的兩個同源催化亞基p110α（由PIK3CA編碼）和p110β（由PIK3CB編碼）在乳腺癌中廣泛表達，而其他p110亞基（p110γ和p110δ）僅在其他細胞型別中表達。
AKT位於PAM通路的核心位置，是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括AKT1、AKT2和AKT3三種亞型，可調節100多種底物的功能，包括MDM2、GSK3β和叉頭框轉錄因子家族。mTOR位於PAM訊號通路的下游，是一種非典型絲氨酸-蘇氨酸激酶，在結構和功能上存在兩種不同的複合物，mTORC1與raptor和PRAS40複合物，以及mTORC2與rictor、mSIN1和protor.1/2複合物。在乳腺癌中，mTOR訊號一般指mTORC1。PI3K-AKT和mTORC1在細胞中發揮著不同作用，如PI3K和AKT的啟用可促進葡萄糖代謝，而mTORC1可控制帽依賴性翻譯，並在正常T細胞穩態中發揮作用。
在啟用狀態下，PI3K催化PIP2磷酸化為PIP3，進而促進AKT和PDK1的募集和啟用[2]。活化的PIP3與AKT結合，促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Thr308位點；AKT還需經mTORC2對Ser473位點磷酸化導致其完全活化[3,4]。AKT透過磷酸化TSC1和TSC2，抑制其功能，從而減少它們對RHEB的抑制作用，增加RHEB的活性，從而啟用mTORC1[5]。PTEN作為PI3K訊號傳導的主要負調控因子，透過將PIP3去磷酸化為PIP2，實現PI3K/PIP3訊號傳導的阻斷。PI3K還可透過SGK3獨立於AKT發出訊號，促進下游訊號傳導，但這一特定途徑與乳腺癌的相關性尚不確定。
圖1. PAM訊號通路
PAM訊號通路可由PIK3CA突變、PTEN功能缺失突變/同源缺失，以及AKT1啟用突變等導致異常啟用，從而影響乳腺癌的發生發展。尤其對於CDK4/6抑制劑經治患者，PAM訊號通路的關鍵分子突變是其耐藥原因。值得強調的是，PAM訊號通路的啟用也可以不依賴於基因突變而發生。ER陽性乳腺癌上調PI3K-AKT和mTOR訊號是雌激素剝奪獲得性耐藥的一個關鍵機制；PI3K訊號也可以透過HER2的擴增和過度表達而被強烈啟用[6,7]。PAM訊號通路與ER通路之間存在互動作用（Crosstalk），在ER陽性乳腺癌中，PI3K的抑制會導致ER訊號上調，並增加ER依賴性。
另外，在乳腺癌中基本沒有觀察到mTOR的突變。mTORC1透過上游PI3K-AKT訊號、MAPK訊號和其他啟用因子的作用被啟用，並作為內分泌耐藥的機制。mTOR訊號在內分泌耐藥的啟用程度及其依賴於AKT啟用的程度均不明確。
PAM通路抑制劑的未來探索：機遇與挑戰並存
儘管針對PAM通路的相關研究已取得一系列成果，但探索仍在繼續：例如Inavolisib作為一種α選擇性PI3K特異性抑制劑，透過促進突變型p110α的降解，可能限制了反饋上調RTKs的後果。在INAVO120的III期臨床試驗中，Inavolisib創新的三聯療法顯著提高了ER陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者的中位PFS，但其口腔炎的發生率較高。
此外，新的突變特異性抑制劑如LOXO-783和RLY-2608正在開發中，這些藥物針對特定的PI3Kα突變體，旨在提高治療效果的同時減少對非組織的毒性。同時，為了克服PI3K-AKT和mTOR通路中的反饋迴路，研究者正在開發能夠同時抑制PI3K和mTOR的雙重抑制劑，如Gedatolisib，以增強療效。
總結
PAM訊號通路的異常啟用是導致乳腺癌發生發展的重要機制之一。PIK3CA/AKT1/PTEN突變是引起PAM訊號通路異常啟用的關鍵驅動因素。AKT作為PAM訊號通路的關鍵節點，AKT抑制劑能夠更有效地阻斷PAM通路，廣泛覆蓋PIK3CA/AKT1/PTEN突變人群。隨著臨床對PAM通路的研究不斷深入，以及PAM通路抑制劑在臨床實踐中的廣泛應用，相信PIK3CA/AKT1/PTEN基因檢測將在臨床實踐中得到更廣泛的普及和推廣。未來的研究需要進一步探索通路改變與預後之間的關係，並最佳化這些靶向藥物的臨床應用策略，從而進一步助力乳腺癌精準、個體化的治療發展，進而造福更多患者。
專家簡歷
金功聖 教授
蚌埠醫科大學第一附屬醫院腫瘤外科主任
主任醫師、博士、教授、碩士研究生導師
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國研究型醫院學會甲狀腺疾病專業委員圍手術期學組委員
安徽省抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會主任委員
安徽省老年醫學會甲狀腺專業委員會主任委員
安徽省全科醫學會甲狀腺乳腺外科分會常務委員
安徽省抗癌協會腫瘤微創整形與修復重建專業委員常務委員
安微省醫學會乳腺病學會乳腺腫痛整形學會成員
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參考文獻：
[1]Browne IM, André F, Chandarlapaty S, Carey LA, Turner NC. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.
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