系統性紅斑狼瘡——要讓積極的榜樣和希望的力量被更多人聽到。
撰文 |姚小燕
風溼免疫科主治醫師
過去1年內，有兩起關於狼瘡患者的新聞，引發了社會上對系統性紅斑狼瘡（SLE）的極大恐懼和無助感：
圖1.新聞截圖（圖源微博）
1. 沙白白是一位患有SLE的上海女子。她在2023年決定前往瑞士接受安樂死，並且在社交媒體上分享了她的經歷。她自20歲起就患有紅斑狼瘡，治療過程並不理想，後來又出現腎衰竭。這位女孩不願意終身依靠透析“苟活”，就聯絡瑞士“安樂死”機構，想去瑞士安靜離開世界。
2. 周海媚是一位知名的中國女演員，曾因出演《倚天屠龍記》中的角色而廣受歡迎。關於她的健康狀況，網路上有許多不準確的資訊。2023年12月，傳言稱她因紅斑狼瘡去世的資訊在網路上炸起了一片巨浪，“狼瘡是有錢也治不好的不治之症”進入了公眾視野。
對於兩位女性的詳細故事，我們不應過度討論。但是在醫生的朋友圈內，我們首先想到的是狼瘡這一疾病領域需要更多的關注和知識普及。
疾病負擔重，患者需要我們的關注
事實上，狼瘡/慢性病患者抑鬱發生率非常高：
張麗娟等人的一項薈萃研究中納入了10828名成年SLE患者，SLE患者重度抑鬱和焦慮的患病率分別為24%（95% CI，16%-31%，I2=95.2%）和37%（95% CI，12%-63%，I2 =98.3%），成年SLE患者抑鬱和焦慮的患病率很高[1]。
L Palagini等人的一項薈萃分析納入了17項研究，提示抑鬱症患病率在17%~75%之間，最常見的症狀可能表現為疲勞、虛弱、軀體疾病和睡眠障礙。狼瘡患者自殺意念遠高於普通人群[2]。
如果仍舊有希望和力量，處於焦慮的患者總會積極治療，尋找支援和力量。但抑鬱的患者往往存在內心力量不足、動力執行力不足的問題。如果患者和無助的家人有了上面“生命教育”和“SLE是有錢都治不好的不治之症”的固化認知，帶來的往往就是消極治療甚至不治療。
疾病以及部分治療手段確實會需要患者承擔一定的風險和副作用，但處於抑鬱/絕境而力量不足的人，需要積極的榜樣和希望的力量。
SLE治療近50年已日新月異
50年前，SLE患者的預後相對較差。據歷史資料，在20世紀中葉，SLE患者在確診後的2-5年內死亡率高達約50%~60%。這是因為當時的醫學對這種疾病的瞭解有限，治療方法也相對較少。消極治療的患者和當時無藥可用的困境何其相似。
隨著時間的推移，醫療技術的進步、疾病管理的改進以及新藥物的開發顯著提高了SLE患者的生存率。到了最近幾十年，特別是近10年來，SLE患者的存活率有了明顯的提高。2012年的一項薈萃分析表明，從1950年到2000年，紅斑狼瘡患者的長期生存率有了改善，5年生存率從74.8%增加到了94.8%，而10年生存率則從63.2%增加到了91.4%。這意味著大多數患者能夠長期生存，並且生活質量得到了改善[3]。
狼瘡治療一定需要激素嗎？少量激素或者零激素治療已成為常態
近年來，隨著治療方法越來越多，狼瘡的治療目標也越來越清晰。
自2014年提出了狼瘡達標治療概念以後，2016年亞太狼瘡協作組提出了狼瘡低疾病活動狀態（LLDAS）和SLE緩解定義（DORIS）。2021 年，DORIS工作組提出了終版DORIS的定義，具體如下：
■臨床SLE疾病活動指數（SLE-DAI）=0。
■醫師整體評估<0.5（0-3）。
不考慮血清學。
患者可能正在使用抗瘧藥、低劑量糖皮質激素（潑尼松<5mg/d）和/或穩定劑量的免疫抑制劑，包括生物製劑。
2016年亞太狼瘡協作組提出的LLDAS緩解概念和2021終版DORIS緩解概念有很多相似的地方，其中最明顯的差別在於激素的用量有所不同。2016年亞太狼瘡協作組提出了LLDAS緩解限制潑尼松≤7.5mg/d，2021終版DORIS緩解提出了更嚴格的激素限制要求——潑尼松≤5mg/d。
這個治療目標意味著，我們可以讓病情控制良好的同時，嚴格限制糖皮質激素到每天1片或者完全停藥。為什麼指南和治療目標開始嚴格限制激素，並表示可以做到完全控制疾病並且停用激素？因為我們已經有許多可以替代激素的藥物。
狼瘡緩解標準的改變代表了治療理念和方法的進步，我們目前的醫療技術已經可以做到平衡療效與安全性，為狼瘡患者提供更優的治療。糖皮質激素（如潑尼松）是治療SLE的傳統藥物之一，具有強大的抗炎和免疫抑制作用。
在目前SLE的治療中，激素可作為疾病活動時迅速起效、控制疾病的工具，在渡過急性期後，我們會逐步使用其他藥物取代激素，並逐步減停。目前風溼免疫科採取的是更為謹慎和精準的激素應用策略。
SLE患者並非一定需要長期使用激素，也並非總是伴隨肥胖/骨質疏鬆等長期副作用。SLE患者大部分使用激素只是為了臨時過渡，為了迅速挽救生命或者減少損害。少量的激素或者零激素用藥已經成為常態。事實上，我的絕大多數狼瘡患者都始終美麗動人，胖了也是一時。
CAR-T細胞療法：自身免疫病迎來“治癒”新時代，並逐步成熟
在2021年，CD19 CAR-T細胞首次被用於治療一位患有難治性SLE的20歲女性患者，“她的多個器官正在衰竭，她的醫生估計她沒有多少時間了”。這位患者接受自體CD19 CAR-T細胞治療後病情快速緩解，而且對治療耐受良好，沒有導致任何高階毒性效應[4]。（詳細內容可見往期文章：）
2023年12月9日，美國加州聖地亞哥舉行的美國血液學會會議上公佈的資料，15名患者中8名是SLE患者，4名系統性硬化症（SSc）患者，3名特發性肌炎（IIM）患者（治療前均符合活動性器官受累、多種免疫調節治療失敗以及嚴重/危及生命的跡象的標準），在接受CD19 CAR-T細胞單次輸注治療後，此後一直保持無病或幾乎無病的狀態[5]。
15名患者均停止了免疫抑制劑的使用，且安全性非常好。這意味著，CD19 CAR-T細胞療法的效果可能不僅限於SLE，也可能適用於其他幾種不同的B細胞介導和自身抗體驅動的自身免疫疾病。
鑑於目前CD19 CAR-T細胞治療在自身免疫病中令人印象深刻的治療作用，接下來我們需要在更大的患者群體中進行驗證。全球有多家醫藥公司和研究機構在迅速響應，已經註冊多項臨床試驗，用於測試透過CAR-T細胞療法治療自身免疫病的安全性和有效性。
目前研究者利用CAR-T細胞療法治療自身免疫相關疾病可包括：復發/難治性系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、乾燥綜合徵、瀰漫性硬皮病、炎性肌病、ANCA相關性系統性血管炎、抗磷脂綜合徵、粘膜型尋常型天皰瘡、抗MuSK抗體陽性重症肌無力、全身性重症肌無力、HLA-A2不匹配肝移植/腎移植、B細胞相關性自身免疫性疾病、視神經脊髓炎譜系障礙、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根神經病、免疫介導的壞死性肌病、POEMS綜合徵、澱粉樣變性、自身免疫性溶血性貧血血管炎、克羅恩病、、成人Still病等。（表1）
表1.CAR-T細胞療法臨床進展
如上表所見，我國對SLE的研究和實踐已走在世界前沿。2024年7月15日，Cell線上釋出上海長征醫院等機構聯合專家團隊的最新研究結果，透過我國自主研發的“通用型”CAR-T療法TyU19，成功治療了3名患有嚴重複發難治性風溼免疫疾病的患者。這裡面革新認知的一點是，研究觀察到治療後心肺等重要器官的纖維化竟然實現了損傷逆轉，並在6個月的隨訪期間持續改善。這是全球首次報道使用異體通用型CAR-T療法，逆轉了風溼免疫性疾病的損傷。這意味著，出現嚴重重要器官纖維化的患者，哪怕出現腎衰竭等情況，也能迎來損傷逆轉的可能。
我們終究能夠等到守得雲開見月明那天
無論如何，SLE仍舊是治療最複雜、難度最高的自身免疫病之一。因為副作用以及複雜的治療過程，現有的治療方案並不能幫助到足夠多的患者，依舊有許多患者正在經歷疾病的痛苦。這是醫學科學的遺憾，但是醫生們也一直在努力讓大家看到希望，減少遺憾。
隨著眾多醫學界科學家前赴後繼的努力，我們的醫療技術在不斷進步與發展，現有的治療技術往往每十年就伴隨著一次具有時代意義的跨越性突破。我國在醫療健康領域亦是如此，我們正處於從最初的疾病治療大國逐步邁向疾病治療強國的新階段，許多先進的治療理念和治療手段，對我們普通老百姓而言，其實是可及的，也並非只有代價高昂才可得。
生老病死，喜怒哀樂憂恐驚，酸甜苦辣澀難言，是人生常態。如何面對它，我們一代代頑強活下來，給咱們賺來今日盛世的先輩們已經一次次給出了答案。相反，認為自己本應一直健康美麗幸運，何嘗不是驕縱和貪婪。我始終認為，面對疾病的態度是對人心的錘鍊和成長的養分，人生如若逢絕處，就於絕處聽俠聲。
參考文獻：
[1] Zhang L, Fu T, Yin R, Zhang Q, Shen B. Prevalence of depression and anxiety in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2017;17(1):70. Published 2017 Feb 14. doi:10.1186/s12888-017-1234-1
[2] Palagini L, Mosca M, Tani C, Gemignani A, Mauri M, Bombardieri S. Depression and systemic lupus erythematosus: a systematic review. Lupus. 2013;22(5):409-416. doi:10.1177/0961203313477227
[3] Wang Z, Wang Y, Zhu R, et al. Long-term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China: a systemic review of observational studies. Medicine (Baltimore). 2015;94(17):e794. doi:10.1097/MD.0000000000000794
[4] Dimitrios Mougiakakos，CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus，N Engl J Med 2021;385:567-569.
[5] Haghikia, Aiden et al. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. The Lancet. Neurology vol. 22,12 (2023): 1104-1105. doi:10.1016/S1474-4422(23)00375-7
[6] Wang X, Wu X, Tan B, et al. Allogeneic CD19-targeted CAR- therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis. Cell. 2024;187(18):4890-4904.e9. doi:10.1016/j.cell.2024.06.027
來源：醫學界風溼免疫頻道
責編：徐李燕
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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