*僅供醫學專業人士閱讀參考
罕見病腱鞘鉅細胞瘤新藥批准上市
撰文 | Key
引言
腱鞘鉅細胞瘤（TGCT）又稱色素沉著絨毛結節性滑膜炎，是一種相對罕見的，主要臨床表現為疼痛、腫脹、運動功能受限、血性關節積液以及進行性軟骨損傷，通常呈現良性，但會給患者的生活質量帶來嚴重影響。它多發於關節和腱鞘，造成滑膜和肌腱鞘的增厚或生長異常，給患者帶來極大的痛苦。傳統治療方法主要依賴手術，然而並非所有患者都適合手術，且即使手術成功，腫瘤仍有可能復發。
近日，國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網顯示，吡昔替尼正式報批上市，其是一款具有突破性意義的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。本次獲批的適應證主要為治療伴有重度病變或功能受限且無法透過手術改善的症狀性TGCT成年患者，這也是目前全球首個也是唯一一個獲准治療TGCT的藥物。
圖1 CDE官網截圖
ENLIVEN研究：吡昔替尼讓TGCT治療不再孤軍奮戰
既往TGCT的治療方案頗為侷限，主要的治療手段為外科手術，而手術的標準與規範尚缺乏統一性。患者術後復發的情況頗為頻繁，治療過程中的延誤與過度醫療現象也時有發生。且部分患者的病情甚至惡化到需要面臨截肢這一極端措施，給患者的生活帶來了沉重的打擊。因此，探索更為有效且安全的治療策略顯得尤為迫切。
近年來，分子生物學技術的發展使臨床對TGCT的發病機制有了更深層次的瞭解。TGCT的一種發病機理涉及1p13染色體上的集落刺激因子-1（CSF1）基因位點發生變異，這種變異會導致CSF1的過表達，從而破壞其正常的調控機制。這一調控失衡進而促使組織細胞和炎性細胞發生異常聚集，最終促成腫瘤的形成。
吡昔替尼作為一種創新的口服小分子TKI，展現出了對CSF1受體的高度選擇性抑制作用。因此，吡昔替尼主要透過阻斷CSF1受體依賴性細胞系的增殖過程，來抑制滑膜內部細胞的異常增殖和積累。此外，吡昔替尼還能抑制KIT和FLT3。
本次批准是基於ENLIVEN研究 [1] 的關鍵性研究成果，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗，也是首個系統治療TGCT的臨床試驗。ENLIVEN研究共納入120例有症狀的、且不適宜進行手術治療的晚期TGCT患者，研究分為兩部分，第一部分為雙盲試驗，將不推薦手術治療的晚期TGCT患者隨機分配到吡昔替尼或安慰劑組。治療方案為連續2周，每天口服1000mg吡昔替尼（早400mg，晚600mg），然後每天800mg（早晚各400mg）維持22周。第二部分為開放標籤試驗。主要終點為第25周的總緩解率（ORR）。
圖2 ENLIVEN研究設計
結果顯示，治療25周時，與安慰劑組（n=59例）相比，吡昔替尼組（n=61例）患者ORR提升顯著，依據實體瘤療效評價標準（RECIST）衡量，吡昔替尼組患者的ORR高達39%，而安慰劑組則為0%，兩組間的差異具有高度統計學意義（p<0.0001）。以總腫瘤體積縮小標準（TVS）作為評估依據，吡昔替尼組的ORR達到56% vs安慰劑組0%，同樣具有極其顯著的統計學差異（p＜0.0001）（表1、表2）。
表1 依據RECIST評估的ORR
表2 依據TSV評估的ORR
在安全性方面，有3例接受吡昔替尼治療的患者出現了肝功能的顯著異常，表現為轉氨酶水平升高超過正常上限的3倍，同時總膽紅素和鹼性磷酸酶的水平也分別上升了超過2倍。這一變化提示可能存在混合性或膽汁淤積性的肝毒性風險。值得注意的是，其中1例患者的這種肝功能異常狀況持續了長達7個月的時間，並且經過後續的肝臟組織活檢得到了確認（表3）。
表3 ENLIVEN研究安全性結局
小結
綜上所述，本次吡昔替尼在國內的成功獲批，標誌著我國在治療無法透過手術切除的、伴有危重症狀或功能障礙的有症狀腱鞘鉅細胞瘤領域取得了重大突破。這一里程碑式的進展為該類患者帶來了首個系統性治療的新希望，預示著他們未來或許能夠避免截肢這一嚴峻的治療選擇，從而擁有更多保留肢體功能、提升生活質量的可能性。期待未來有更多探索研究結果出爐，為腱鞘鉅細胞瘤患者帶來治療方案的更新。
參考文獻：
[1]. Tap WD, Gelderblom H, Palmerini E, et al. Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour (ENLIVEN): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2019 Aug 10;394(10197):478-487.
精彩資訊等你來
責任編輯：Sheep
*醫學界力求其發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
