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杜怡峰教授盤點2024AD領域新進展！
整理：Nina
阿爾茨海默病（AD）是一種病因複雜的嚴重智力致殘疾病，目前尚無有效的治療方法。我國是世界上老年人口最多、增長最快的國家之一，也是AD發病率較高的國家。為全面盤點2024年AD領域的診斷、治療進展，醫學界神經病學頻道特別策劃心領神“薈”-2024神經病學年度盤點線上會，誠邀山東省立醫院杜怡峰教授，從AD的精準診斷、早期治療與疾病負擔3個方面，帶來精彩內容。
圖1：杜怡峰教授作精彩講課
AD邁向“精準診斷”
從1984年至今，AD的診斷標準經歷了從“臨床+病理”到“依託生物標誌物精準診斷的變革”。2024年，美國AD協會（AA）對2018年版AD診斷與分期標準進行了修訂[1]，國際工作小組（IWG）也對AD的診斷標準進行了重要更新[2]。
2024版AA旨在提供用於AD診斷和分期的現代框架，促進研究和臨床實踐，將多種生物標誌物納入了AD的診斷標準當中。杜怡峰教授認為，AA指南更新中，對於“準確血漿檢測”的要求值得關注，這意味著只有目前已經被指南認可的檢測手段可用於AD診斷。同時，血漿p-tau217蛋白比其他血漿檢測更具參考價值[1]。尤其值得關注的是，最新的AA診斷標準整合了生物學和臨床分期，將AD的診斷視窗前移至“0”期，即僅有家族遺傳基因，但無臨床症狀的人群中。
圖2：AA指南更新內容（圖源講者PPT）
IWG診斷標準同樣將AD的診斷視窗前移，建議結合Aβ-PET和tau-PET檢查，認為兩者雙陽性高度提示無症狀患者的認知障礙轉歸風險[2]。更新要點包括：
a) AD應定義為一種臨床生物學實體，其診斷同時考慮了臨床疾病以及Aβ和tau蛋白陽性生物標誌物的支援。
b)對於認知正常但澱粉樣蛋白相關生物標誌物呈陽性的人，IWG建議使用“無症狀但有AD風險的人”這一術語，而不是診斷為AD，因為這些人一生中患症狀性AD的風險增加。
c) IWG還為那些具有常染色體顯性遺傳基因突變、唐氏綜合徵和其他獨特生物標誌物特徵的人提出了“症狀前”類別，這些生物標誌物特徵使他們一生中處於表達臨床疾病的極高風險（例如，將Aβ陽性與新皮質區域的tau積累相結合）。
d)IWG 2024釋出的建議主張將AD的診斷視為在反映疾病病理學的生物標誌物支援下臨床確定的疾病。認為這些生物標誌物本身反映了沒有臨床症狀的人患病風險的不同程度。
e) 對有AD風險的無症狀人群進行持續研究，以更好地瞭解、衡量和降低個人風險。
表1：兩大權威指南的不同點
在AD的精準診斷領域，我國研究者也貢獻了重要的年度進展。
一項納入了1073名接受18 F-florbetapir Aβ-PET檢查的中國患者佇列研究顯示，Aβ-PET 對中國人群診斷和治療的變化有顯著影響。早發病例比晚發病例更有可能從 Aβ-PET 中獲益，標誌著Aβ-PET有助於改變診斷方式，前移治療視窗，改善患者預後[3]。
多中心巢狀病例對照研究[4]顯示，AD的腦脊液生物標誌物最早可在症狀出現前18年檢測到陽性：相比正常認知者，AD患者CSF -Aβ42早於AD確診18年出現異常，隨後依次為Aβ 42/40、p-tau181、NfL和海馬萎縮，最後是認知功能減退。而隨著認知功能減退，CSF-Aβ42和Aβ42/40比值初始明顯加快，並在輕度痴呆（MMSE25分）階段達峰，隨後變化速度放緩。這一研究結果更有利於早期識別和干預AD患者。
圖3：腦脊液標誌物陽性遠早於症狀出現時間（圖源講者PPT）
納入12個獨立佇列的2917例認知未受損的受試者的佇列研究顯示：血漿檢測可識別認知未受損的Aβ陽性個體，減少臨床試驗招募的侵入性檢測次數，促進早期快速識別AD患者[5]。
杜怡峰教授指出，血漿檢測相比腦脊液檢測，具有可及性強、患者接受度高的優勢，目前的研究已經證實，血漿p-Tau217和%p-Tau217在Aβ異常中的準確性與腦脊液檢查基本相當，且血漿p-Tau217較其他血漿標誌物出現更早、在AD病程進展中呈現線性升高，有潛力用於AD的病情監測和分期當中[6,7]。此外，2024年，血漿標誌物檢測也迎來了真實世界研究資料的更新[8]。杜怡峰教授認為，隨著血漿標誌物診斷準確性的提高，未來，血漿標誌物，尤其是p-Tau217將成為AD診斷的重要方法。
AD早期治療迎來創新突破
結合AD的發病機制研究，杜怡峰教授指出，Aβ相關遺傳因素參與了AD病理改變的啟動過程，澱粉樣前體蛋白（APP）致病基因突變可導致APP錯誤切割產生Aβ42和40，進而引起Aβ過度沉積，目前已發現超過30種可誘發散發性阿爾茨海默病（SAD）的APP致病基因突變[9]。
因此，作為AD的核心病變，Aβ過度沉積是重要的疾病修飾治療（DMT）靶點，侖卡奈單抗是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，它針對聚集的可溶性和不溶性β澱粉樣蛋白，目前已獲批用於治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度痴呆。杜怡峰教授對2024年這一藥物在AD領域的治療進展進行了梳理：
相比安慰劑，侖卡奈單抗治療48個月持續抑制Aβ原纖維，繼續治療較中途停藥減少30%的再聚集發生；Aβ原纖維抑制達一定程度，顳葉內側tau負擔開始減緩，繼續治療較中途停藥減少23%的負擔增加 [10]。
臨床III期試驗證實，侖卡奈單抗治療18個月較安慰劑組顯著減少Aβ-PET，長期治療可預防Aβ再生成。同時，在AD更早期使用侖卡奈單抗，治療12個月70%病情維持穩定，54%逆轉改善，延展期繼續治療至36個月，59%維持穩定，51%逆轉 [11]。
體外研究顯示，侖卡奈單抗主要結合Aβ42，對Aβ40結合力低於其他Aβ單抗，ARIA-E發生率也更低 [9]。
圖4：AD更早期使用侖卡奈單抗，獲益更為明顯（圖源講者PPT）
除Aβ外，tau蛋白也是AD的重要DMT靶點。因此，治療AD的新治療策略也包括將tau作為靶標，來阻止Aβ誘導的、依賴於tau的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體活性增加。2024年，tau蛋白作為AD另一關鍵病理標誌物，也有藥物完成III期試驗，為AD多靶點序貫治療提供可能性：
甲磺酸氫甲硫堇（HMTM）是一種tau聚集抑制劑。其III期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗——LUCIDITY研究結果顯示，使用HMTM治療 12 個月後，從輕度認知障礙進展為AD的患者，相比對照組減少了48%，表明口服HMTM顯著延緩輕度認知障礙進展到AD的病情進展[12]。
圖5：HTMT延緩AD疾病發展（圖源講者PPT）
結合上述治療進展，杜怡峰教授再次強調了Aβ寡聚體的神經毒性。他指出，現有的Aβ單抗研究證實了合理儘早干預的必要性，後續應繼續探索更早、更便捷安全的抗AD單抗療法。此外，靶向tau蛋白藥物研發進展也為AD提供多靶點序貫治療可能性。
聚焦國內，關注中國人群AD的風險與負擔
首都醫科大學宣武醫院國家神經疾病醫學中心在2024年發表的《中國阿爾茨海默病藍皮書》[13]顯示：近30年，我國AD及相關痴呆所致傷殘和過早死亡壓縮健康生存時間。而診斷延遲是我國AD的突出問題，患者從發病到確診平均間隔2.2年，早期治療時機嚴重延誤。
圖6：中國AD診療現狀（圖源講者PPT）
有幸的是，目前我國已經開始重視AD診療，多省已將其納入門診慢性特殊疾病目錄。杜怡峰教授談到，截至2024年，全國已有602家認知中心落地，我國也正在逐步提高影像學、認知量表評估和基因檢測等多種AD早期精準診療必須的醫療資源可及性。不僅如此，2024年中國AD診療指南共識的發表，也對AD的早期診療提出了更高的要求。
表2：2024國內AD診療指南共識發表情況
對於AD的早期防治，杜怡峰教授團隊牽頭啟動中國延緩阿爾茨海默病和失能的隨機化對照多模干預研究（MIND-China）[14]，探索中國老年人認知功能減退相關風險和保護因素，建立痴呆發病風險預警模型，確立了對未來3年AD發病風險的多基因評分體系。同時，該佇列研究還進一步確定了CD33基因、血管損傷等AD發病的風險因素，其中，合併心血管代謝疾病與Aβ42/40和NfL異常顯著相關，AD發病風險明顯增加53%。這些研究資料進一步明確了中國AD前階段的危險因素，併為未來的控制方案探索指明瞭方向。
總結：
AD診療已進入精準醫學時代，隨著血漿標誌物的診斷準確性被進一步證實，AD的早期診斷和早期治療已經成為現實。 在治療方面，以Aβ和Tau蛋白為靶點的DMT方案正在加速研發當中，未來，將進一步以生物標誌物為導向，進一步探索AD的早診早治與精準干預策略。
參考文獻：
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[9] Lecanemab from a mutation to a treatment for Alzheimers disease. CTAD 2024
[10] Cao Y, Willis BA, Sachdev P, et al. Neuro‐Dynamic Quantitative Systems Pharmacology (Qsp) Model Supports Continued Lecanemab Treatment With Maintenance Dosing For Alzheimer’s Disease. Alzheimers Dement. 2025;20(Suppl 6):e092093. Published 2025 Jan 9. doi:10.1002/alz.092093
[11] Christopher van Dyck, et al. Evidence for a Continued Benefit for Long-Term Lecanemab Treatment. CTAD 2024
[12]Adopted from 24-month result from phase 3 L
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責任編輯：老豆芽
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