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2024領域熱度依舊，其中合併肥胖患者的心血管疾病管理再次成為討論熱點，面對射血分數保留的心衰（HFpEF）合併肥胖患者的治療，GLP-1RA表現如何？
心衰是各種原因導致心臟結構和（或）功能改變，導致心臟收縮和（或）舒張功能障礙，從而引起的一組複雜臨床綜合徵。基於2017年我國6省5000萬城鎮職工醫療保險資料分析，我國心衰標準化患病率為1.1%，25歲以上心衰患者達1210萬[1]。心衰根據左室射血分數（LVEF），可分為射血分數降低的心衰（HFrEF）、射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF）和射血分數保留的心衰（HFpEF）。
HFpEF曾被錯誤認知為HFrEF的早期表現，但隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到HFpEF的發病機制及風險因素與HFrEF不同。HFpEF主要風險因素包括年齡、（HTN）、肥胖、房顫（AF）、慢性腎臟病（CKD）[2]，且HFpEF患者住院率和死亡率與HFrEF相當[3]。隨著疾病認知和診斷能力的提升，HFpEF已成為心衰的主要表型，我國心衰住院患者調查顯示HFpEF患者佔比43%，而HFrEF佔比僅為35.2%[3]。臨床上，超過80%HFpEF患者合併有超重或肥胖[4]，肥胖被認為是HFpEF的主要病因之一，美國國家心肺血液研究所HFpEF工作組最近的一份白皮書指出，“未來的HFpEF研究應特別關注肥胖HFpEF表型的診斷、病理生理學、治療和預防，並應優先考慮將病態肥胖HFpEF患者納入臨床試驗”[5]。本文特邀四川省醫學科學院·四川省人民醫院孔洪教授對GLP-1RA在HFpEF合併超重/肥胖患者中獲益證據進行回顧和梳理，解讀最新的臨床研究資料，以期助力減輕HFpEF的疾病負擔，改善患者臨床結局。
從STEP系列研究出發，GLP-1RA助力HFpEF伴肥胖治療
肥胖和超重不僅是心衰患者的合併症，並且在HFpEF的發生和進展中起關鍵作用。目前HFpEF有效治療方案有限，亟需針對不同表型HFpEF的治療。司美格魯肽是一種長效的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。既往STEP系列研究業已證實了司美格魯肽在合併/不合並2型糖尿病（T2DM）的超重/肥胖患者中顯著的減重效果，同時改善代謝異常[6-8]。那麼在HFpEF合併肥胖患者中，使用司美格魯肽治療是否可以緩解心衰症狀和體力活動受限，提升患者的運動能力並減輕體重？STEP HFpEF[9]和STEP HFpEF DM[10]研究證實了這一假設。
STEP-HFpEF研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，旨在研究司美格魯肽（2.4mg，每週一次，皮下注射）能否改善不合並T2DM的HFpEF伴肥胖患者的症狀、身體活動限制和運動功能。研究結果提示，與安慰劑相比，司美格魯肽可顯著改善心衰症狀和體力活動受限，並大幅度減輕體重。隨後的STEP-HFpEF DM研究發現，在合併T2DM的HFpEF伴肥胖患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽同樣能顯著改善患者心衰症狀和體力活動受限。
STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM的彙總分析[11]納入1145例體質指數（BMI）為30kg/m2或更高的HFpEF患者。研究結果提示，與安慰劑相比，司美格魯肽2.4mg治療組患者的堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分（KCCQ-CSS）提高7.5分（15.0分 vs.7.5分，P<0.0001，與基線相比，圖1），體重減輕8.4%（-11.4% vs. -3.0%，P＜0.0001）6分鐘步行試驗距離增加17.1米（16.7m vs. -0.3m，p<0.0001，與基線相比），提示患者心衰症狀、身體功能受限和運動功能明顯改善。
圖1：對STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究的彙總分析[11]（KCCQ-CSS：堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分；95%CI：95%置信區間）
STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究不僅讓學界重新認識了超重/肥胖與HFpEF之間的關係，也為治療合併超重/肥胖的HFpEF患者提供了有效的干預靶點，有望為HFpEF患者提供新的治療選擇，進一步提升患者的生活質量和臨床轉歸。
2024 HFpEF合併肥胖藥物治療新進展：STEP HFpEF最新亞組分析進一步夯實獲益
2024歐洲心血管學會（ESC）年會期間，更多STEP HFpEF後續亞組分析結果披露，進一步夯實司美格魯肽在HFpEF合併肥胖患者中治療的證據。
司美格魯肽2.4mg顯著改善伴/不伴AF的HFpEF患者心衰相關症狀，對合並AF者改善更顯著
AF在HFpEF中的合併率高，且與竇性心律相比，合併AF的HFpEF預後可能更差[12]。在STEP-HFpEF研究中，約45%患者合併AF病史。這些患者往往年紀更大，NT-proBNP水平更高，心功能分級III級。Pooled分析研究結果提示，司美格魯肽2.4mg治療顯著改善了伴或不伴AF的HFpEF合併肥胖患者心衰相關症狀、身體限制和運動功能，以及患者的體重、C反應蛋白（CRP）和NT-proBNP水平。與基線時無AF的患者相比，司美格魯肽對合並AF心衰患者的心衰相關症狀和身體限制的改善程度更為明顯（圖2）[13]。
圖2：司美格魯肽2.4mg顯著改善伴/不伴AF的HFpEF患者心衰相關症狀[13]（KCCQ-CSS：堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分；95%CI：95%置信區間）
不論基線CRP水平如何，司美格魯肽2.4mg可顯著改善HFpEF患者炎症水平及心衰相關症狀
研究認為內臟脂肪的堆積導致的炎症反應是發生HFpEF的始動因素[14] ，炎症被認為是肥胖相關HFpEF發生發展的重要機制。2024年最新發布的STEP HFpEF系列研究CRP亞組研究結果顯示，炎症在肥胖相關的HFpEF中非常普遍，71%的患者伴有炎症水平升高（CRP≥2mg/L）。在不同基線CRP水平的患者中，司美格魯肽2.4mg能持續改善心衰相關症狀、身體限制和運動功能，並減輕體重。無論試驗期間的基線CRP或體重減輕程度如何，司美格魯肽2.4mg均能減輕炎症，52周CRP較基線變化比率0.64（95%CI：0.58~0.72, P互動=0.3158，圖3）[15]。從CRP改善的角度分析，一方面可能與司美格魯肽2.4mg對體重改善， 進一步改善與內臟脂肪異位沉積相關的炎症狀態有關。另一方面，根據既往SUSTAIN-3[16]和PIONEER-2[17]研究中的發現，分別證實了司美格魯肽1.0mg和口服司美格魯肽片14mg較對照組（前者為艾塞那肽緩釋劑，後者為恩格列淨）對T2DM患者有更顯著的CPR改善，說明司美格魯肽分子對T2DM患者所產生的炎症狀態也有積極改善作用。從SUSTAIN、PIONEER系列研究到STEP-HFpEF系列研究，司美格魯肽分子均可以改善患者炎症水平，這給HFpEF以及其他與炎症相關疾病的治療提供了新的思路。
圖3：不論基線CRP水平如何，司美格魯肽2.4mg可顯著改善HFpEF患者炎症水平及心衰相關症狀[15]
司美格魯肽2.4mg 改善HFpEF 相關症狀同時可減少利尿劑使用和劑量
HFpEF患者治療選擇時，通常會將袢利尿劑作為緩解充血的一線治療藥物。然而在HFpEF伴肥胖患者中，利尿劑緩解充血的效果較差，並且可能會對腎功能產生不利影響[18，19]。STEP-HFpEF系列研究根據基線利尿劑的使用情況進行分析，以觀察利尿劑與GLP-1RA對HFpEF伴肥胖患者的影響。在研究中，80.8%患者接受利尿劑的治療。研究結果表明，司美格魯肽2.4mg對HFpEF伴肥胖患者心衰症狀及運動功能的改善與利尿劑的使用或使用劑量無關。進一步分析發現，司美格魯肽2.4mg的使用可以進一步減少利尿劑的使用劑量11.8mg*（95%CI：-16.8~-6.8, P＜0.0001）或停用利尿劑（HR 2.69，95%CI：1.19~6.12, P=0.02，圖4）[19]。
*利尿劑劑量按呋塞米等效劑量計算
圖4：無論基線利尿劑是否使用或使用劑量，司美格魯肽2.4mg顯著改善伴/不伴T2DM的HFpEF患者心衰相關症狀並可以減少利尿劑的使用/劑量[19]
基線NT-ProBNP較高患者，司美格魯肽2.4mg改善HFpEF症狀和炎症更顯著
NT-proBNP是一種高敏感心衰標誌物，臨床常使用其評價心臟功能、預後以及心臟充血或心臟功能的改善。STEP-HFpEF系列研究證實司美格魯肽2.4mg與安慰劑相比可改善NT-ProBNP水平，較基線改善比值為0.82（95%CI：0.74~0.91, P=0.0002）。針對不同基線NT-ProBNP水平心衰患者分析，基線NT-proBNP水平越高，心衰相關症狀和身體限制的改善越大（P互動=0.0044），其減重效果與基線NT-proBNP水平無關（P互動=0.5907）（圖5）[20]。研究中發現，司美格魯肽誘導的NT-ProBNP水平降低與減重“脫鉤”，體重下降最大的患者BNP下降並非最多，同時NT-ProBNP在20周時即達下降峰值，而此時體重下降還未達到最大減輕幅度。兩種結果證明，司美格魯肽對心衰患者血流動力學影響並不完全來自於減重，其具有獨立改善心臟功能的作用。其次，此研究也證實無論基線NT-proBNP水平如何，司美格魯肽2.4mg均能較安慰劑顯著降低CRP水平，即有效改善HFpEF患者的炎症狀態。
圖5：司美格魯肽2.4mg根據基線NT-proBNP水平對伴/不伴T2DM的HFpEF患者的HF相關症狀、體重和炎症的改善情況[20]（KCCQ-CSS：堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分；95%CI：95%置信區間；ETR：估算治療比）
無論NYHA分級，司美格魯肽2.4mg均可改善HF相關症狀及炎症水平，同時與NYHA分級改善相關
NYHA分級經常用於臨床評估患者心衰症狀。除KCCQ外，臨床醫生評估NYHA分級的獲益將進一步支援治療干預的潛在價值。STEP-HFpEF系列研究根據基線NYHA分級對司美格魯肽2.4mg對HFpEF伴肥胖患者進行進一步分析。基線NYHA分級不影響司美格魯肽2.4mg改善患者心衰症狀及活動能力以及炎症水平。同時分析發現，司美格魯肽可以改善HFpEF患者NYHA分級，20周 NYHA改善比值比為 1.79（95%CI：1.27~2.52，P＜0.001），50周NYHA改善比值比為2.20（95%CI：1.62~2.99，P＜0.001）[21]。
司美格魯肽可降低HFpEF患者心血管死亡或心衰惡化事件
基於SELECT*, FLOW†, STEP-HFpEF* and STEP-HFpEF DM*研究彙總分析，共納入3743例伴有HFpFE的患者（STEP-HFpEF系列研究 N=1145，SELECT研究 N=2273，FLOW研究 N=325），與安慰劑相比，司美格魯肽可顯著降低此類研究人群的心血管死亡或心衰惡化事件風險31%（HR 0.69，95%CI：0.53~0.89，P=0.0045）[22]。
圖6：司美格魯肽可降低HFpEF患者心血管死亡或心衰惡化事件風險31%[22]*SELECT研究，STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究中司美格魯肽劑量為2.4mg/周，其中SELECT研究針對肥胖合併CVD患者，STEP-HFpEF w/o DM 研究的研究人群是肥胖合併HFpEF的非T2DM或T2DM患者；†FLOW研究中司美格魯肽使用劑量為1mg/周，目標人群為T2DM合併CKD患者
今年ESC期間除上述研究外，還發布了STEP-HFpEF系列研究超聲心動圖亞組分析，與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg能顯著延緩了左房重構進展[左房容積：-6.13ml（95%CI：-9.85~-2.41），P=0.0013][23]。而對患者性別分析結果證明司美格魯肽2.4mg在改善患者心衰症狀和活動能力方面無性別差異，但在體重改變上，女性患者體重減輕程度更大[女性-9.6kg（95%CI：-10.9~-8.4）vs. 男性-7.2kg（95%CI：-8.4~ -6.0）P=0.006][24]。
總結
肥胖是HFpEF的重要病因，司美格魯肽在針對HFpEF合併肥胖的研究中展現出的積極療效，為這類患者開闢了新的治療途徑。司美格魯肽不僅能夠顯著提升患者的生活質量，還能有效減輕體重，緩解身體活動上的限制，並在不同亞組中獲得一致性效果。相信隨著更多臨床證據的累積，透過科學合理地應用GLP-1RA類藥物，切實改善HFpEF患者的治療現狀，為患者帶來更佳的生活質量和臨床預後，從而進一步推動這一領域醫療實踐的進步。
專家簡歷
孔洪 教授
四川省醫學科學院·四川省人民醫院心血管內科 主任醫師、心衰中心主任
中國醫師協會心力衰竭專委會委員
中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組委員
中國老年醫學會心電與心功能分會常務委員
中國醫院協會心臟康復管理專業委員會委員
四川省醫學會心電生理與起搏專業委員會委員
四川省老年醫學學會慢病管理專業委員會副主任委員
四川省中醫藥學會心力衰竭專業委員會副主任委員
國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會常務委員
《中華心力衰竭和心肌病雜誌》編委
《中華老年心腦血管病雜誌》編委
《心血管病學進展雜誌》編委
參考文獻：
[1].王華,劉宇佳,楊傑孚.心力衰竭流行病學[J].臨床心血管病雜誌, 2023, 39(4):243-247.
[2].Savarese G et al. Nat Rev Cardiol 2022;19:100–116; 2. Cvijic M et al. Heart Fail Rev 2022 (Epub ahead of print); 3. Simmonds SJ et al. Cells 2020;9:242.
[3].射血分數保留的心衰診斷與治療中國專家共識制定工作組.射血分數保留的心衰診斷與治療中國專家共識2023. 中國迴圈雜誌, 2023, 38(4): 375-393.
[4].Kitzman DW, Shah SJ. The HFpEF Obesity Phenotype: The Elephant in the Room. J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 12;68(2):200-3.
[5].Shah SJ, et al. Research Priorities for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group Summary. Circulation. 2020 Mar 24;141(12):1001-102
[6].Thomas A Wadden, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413.
[7].Domenica Rubino, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425.
[8].Takashi Kadowaki, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2022 Mar;10(3):193-206.
[9].Mikhail N Kosiborod, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21; 389(12): 1069-1084.
[10].Mikhail N Kosiborod, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Apr 18; 390 (15): 1394-1407.
[11].Verma S, et al; STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM Investigators. Atrial Fibrillation and Semaglutide Effects in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 22;84(17):1603-1614.
[12].Butt JH, et al. Atrial Fibrillation and Dapagliflozin Efficacy in Patients With Preserved or Mildly Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 1;80(18):1705-1717.
[13].Verma S, et al; STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM Investigators. Atrial Fibrillation and Semaglutide Effects in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 22;84(17):1603-1614.
[14].van Woerden G, et al. Connecting epicardial adipose tissue and heart failure with preserved ejection fraction: mechanisms, management and modern perspectives. Eur J Heart Fail. 2022 Dec;24(12):2238-2250.
[15].Verma S, et al; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Inflammation in Obesity-Related HFpEF: The STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 22;84(17):1646-1662.
[16].Ahmann AJ, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2):258-266.
[17].Rodbard HW, et al. PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2272-2281.
[18].Reddy YNV, et al. Adverse Renal Response to Decongestion in the Obese Phenotype of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Card Fail. 2020 Feb;26(2):101-107.
[19]. Shah SJ, et al. Semaglutide and diuretic use in obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF-DM trials. Eur Heart J. 2024 Sep 14;45(35):3254-3269.
[20]. Petrie MC, et al; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide and NT-proBNP in Obesity-Related HFpEF: Insights From the STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 Jul 2; 84 (1):27-40.
[21].Schou M, et al; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide and NYHA Functional Class in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: The STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 Jul 16;84(3):247-257.
[22]. Kosiborod MN, et al; SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024 Sep 7;404(10456):949-961.
[23]. Solomon SD, et al; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Effect of Semaglutide on Cardiac Structure and Function in Patients With Obesity-Related Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 22;84(17):1587-1602.
[24]. Verma S,et al; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Efficacy of Semaglutide by Sex in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: STEP-HFpEF Trials. J Am Coll Cardiol. 2024 Aug 27; 84(9):773-785.
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