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腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種全身性、全腦性的慢性重大疾病，佔腦血管病的20%，可導致40%的患者發生痴呆和25%的患者發生卒中。偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，主要表現為反覆發作的頭痛。腦小血管病患者常共病偏頭痛，因此，腦小血管病患者的偏頭痛臨床表現已成為神經科醫生在臨床實踐中需特別關注的問題。為此，神經時訊整理了二者共病的診療要點，期望能為神經科醫生的臨床診療提供幫助。
一、CSVD概述
CSVD臨床表現多樣，包括卒中、認知功能減退、步態異常、精神情感障礙、二便障礙和錐體外系症狀等。按照病因其可以分為以下6型：
（1）Ⅰ型：小動脈硬化型。
（2）Ⅱ型：腦澱粉樣血管病。
（3）Ⅲ型：遺傳性CSVD。
（4）Ⅳ型：炎症和免疫介導的CSVD。
（5）Ⅴ型：靜脈膠原病。
（6）Ⅵ型：其他型別的CSVD。
二、CSVD的發病機制
CSVD的發病機制涉及多個方面，主要包括以下幾項。
（1）慢性腦灌注不足：持續存在的腦血流量下降、灌注不足或自動調節功能障礙，導致和血腦屏障破壞。
（2）血腦屏障功能障礙：血腦屏障滲漏是CSVD的病理基礎，可能與周細胞和星形膠質細胞極性喪失有關。
（3）炎症：由小膠質細胞引發，與內皮細胞及周細胞相互作用，產生促炎性細胞因子。透過改變周細胞和星形膠質細胞的覆蓋率來調節毛細血管直徑和腦血流量，降低血管內皮細胞中緊密連線蛋白的表達，損傷腦微血管，進而導致CSVD。
（4）遺傳因素：單基因遺傳性CSVD包括常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病（CADASIL）、荷蘭型遺傳性腦出血伴澱粉樣變（HCHWA Dutch）、Ⅳ型膠原蛋白相關的腦小動脈病、視網膜血管病變伴腦白質腦病（RVCL）、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（Melas）等。
（5）組織間液迴流障礙：組織間液迴流受阻引起腦白質液體增多，腦白質灌注儲備減少，進而導致蛋白質高訊號。
（6）血管內皮功能障礙：腦小血管病理性收縮和腦血流受損，可能與免疫啟用、炎症以及氧化應激有關。
三、伴有偏頭痛的單基因遺傳性CSVD
CSVD是一種涉及腦小血管病變的臨床、影像學、病理表現和認知改變的綜合徵，而偏頭痛則是一種常見的慢性神經血管性疾病，主要表現為反覆發作的頭痛。CSVD與偏頭痛之間存在密切的關係，共病情況較為常見。其中，有5種單基因遺傳性CSVD常併發偏頭痛，詳細情況如下（表1）。
表1 伴有偏頭痛的單基因遺傳性CSVD
01
CADASIL
伴皮質下梗死和白質腦病的CADASIL是我國較為常見的一種CSVD，由19號染色體短臂上NOTCH3基因錯義突變所引起。CADASIL患者多以偏頭痛為主訴、以反覆發作的卒中事件、情感障礙和進行性認知障礙為特點。先兆型偏頭痛為CADASIL患者早期的主要臨床表現，始發平均年齡為30歲，典型者表現為視覺或感覺障礙，亞裔患者偏頭痛發生率較歐美人低。
02
HCHWA Dutch
HCHWA Dutch是一種CAA，臨床較多見，且發病年齡早於散發型CAA，以血管性痴呆、反覆出血及腦白質病變為主要特徵。研究表明，先兆偏頭痛可作為遺傳性CAA疾病的早期標誌。HCHWA Dutch患者中，早發性偏頭痛患者（30歲前起病）首次腦出血的平均年齡（49歲）較遲發性偏頭痛患者（30歲後起病）的首次腦出血平均年齡（56歲）提前。影像學特點為T2WI上腦白質高訊號，局灶性出血，缺血性或出血性梗死。
03
Ⅳ型膠原突變相關的腦小血管病
Ⅳ型膠原突變相關的腦小血管病是COL4A1/COL4A2基因突變所致的常染色體顯性遺傳的CSVD，該基因可編碼Ⅳ型膠原蛋白，突變後表達的異常蛋白沉積在腦血管內皮細胞基底膜上，使腦小血管脆性增加，在一定條件下引發出血。該病發病年齡跨越大，累及全身多組器官。COL4A1基因突變引起的中樞神經系統病變包括自發性腦出血、偏頭痛、痴呆、小兒偏癱、癲癇、肌張力異常及精神障礙等。典型磁共振影像特點為腦室周圍、皮質下、腦橋白質病變，腔隙性梗死，頸內動脈虹吸段血管瘤。
04
RVCL
RVCL是一種累及多系統的小血管病，包括血管性視網膜病（視力下降和視野缺損）、肝病、亞臨床甲減、貧血、腎病、高血壓病、雷諾現象和消化道出血等。RVCL的神經系統症狀表現為局灶性神經功能缺損、偏頭痛、認知障礙、精神症狀和癲癇等。影像學特點為局灶點狀鈣化，T2WI上腦白質高訊號，增強核磁共振影像上有假腦瘤表現。
05
MELAS
MELAS是一種由線粒體DNA或核DNA突變導致的多系統代謝性疾病，以卒中樣發作、癲癇發作、認知與精神障礙、高乳酸血癥、肌肉疲勞無力為主要臨床特點。偏頭痛是該病常見症狀之一，也可以是該病的首發症狀，常出現在卒中樣發作期。在大多數患者中，頭痛是短期的、輕度或中度的。MELAS患者偏頭痛的高患病率與性別、表型或基因型無關。影像學特點為侷限於皮質和/或皮質下、不符合單一血管支配的病灶，呈現出花邊徵、遊走性、乳酸峰。隨訪複查病灶可完全或部分可逆。
四、CSVD患者的偏頭痛治療
CSVD患者偏頭痛的治療手段包括患者教育、急性期治療、預防性治療和其他治療，下文將一一論述。
1.患者教育：患者教育和生活方式調整是偏頭痛管理的基石。規律作息、定期鍛鍊、均衡營養及合理膳食、充足睡眠、尋找並避免誘發因素以及合理的壓力管理，均對偏頭痛的預防起重要作用。應向患者普及相關知識，幫助確立科學理性的防治觀念與目標，建立切合實際的期望，同時避免鎮痛藥物的過度使用，並鼓勵患者記錄頭痛日記，以協助頭痛的診斷與治療方案的制定與調整。
2.急性期治療：建議使用或對乙醯氨基酚治療輕中度的發作；對於中重度發作或對非甾體抗炎藥治療效果不佳者，可選用含咖啡因的複方製劑（如阿司匹林+對乙醯氨基酚+咖啡因）或偏頭痛特異性藥物（如曲普坦類）等。在急性期治療過程中，治療藥物主要分為兩大類。特異性藥物包括曲坦類藥物，例如舒馬曲普坦和利扎曲普坦等；非特異性藥物則包括對乙醯氨基酚和非甾體抗炎藥等。在西方國家，曲坦類藥物是治療急性期頭痛發作的首選藥物，其有效率可超過90%。
3.預防性治療：在間歇期預防方面，生活方式的調整至關重要。建議患者避免過度勞累，確保充足的睡眠質量，並減少壓力。在藥物治療方面，選擇特定藥物，如利扎曲普坦，在預防性治療偏頭痛的策略中顯示出有效性。醫師在使用預防性治療藥物之前需與患者進行充分地溝通，根據患者個體情況進行選擇，注意藥物的治療效果與不良反應，同時結合患者的共病、與其他藥物的相互作用、每日用藥次數及經濟情況綜合考慮。通常首先考慮證據確切的強推薦藥物，若治療失敗、存在禁忌證或患者存在弱推薦藥物可治療的合併症時，才可考慮使用弱推薦藥物。避免使用共病的禁忌藥物，或可能加重偏頭痛發作的藥物，如硝酸甘油等血管擴張藥。
4.其他（替代）治療：主要包括中醫藥治療、無創或有創神經調控、生物行為療法等。部分替代治療既可作為急性期和預防性藥物治療的輔助療法，也可在常規藥物治療不耐受或存在藥物禁忌時單獨應用。目前對物理治療或飲食方法等手段的證據較少，且對孕期的胎兒安全性不明。
五、小結
偏頭痛可增加腦白質病變、認知功能下降、腦結構及腦網路連線異常、缺血性卒中等風險，且偏頭痛經常與焦慮、抑鬱、失眠、癲癇、心腦血管病、神經系統遺傳病等共病，與CSVD互為因果。單基因遺傳性CSVD後期都具有特徵性的神經影像學改變且多數伴有偏頭痛樣頭痛，因此要關注偏頭痛患者的疾病程序，及時識別出以偏頭痛為早期表現的CSVD。在治療方面，CSVD患者的偏頭痛治療目前缺乏循證醫學證據。
參考文獻：
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[3]中國醫師協會神經內科醫師分會，中國研究型醫院學會頭痛與感覺障礙專業委員會.中國偏頭痛診治指南（2022版）[J].中國疼痛醫學雜誌，2022，28（12）：881-898.
本文來源：神經時訊
責任編輯：老豆芽
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