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共突變會影響ALK-TKI的治療效果嗎？
近年來，伴隨著精準醫學的持續發展，（NSCLC）的治療已全面步入靶向治療時代。作為NSCLC中的“鑽石突變”，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性NSCLC的治療是近年來臨床關注的熱點，以洛拉替尼為代表的ALK-TKI不斷重新整理治療ALK陽性NSCLC的療效記錄[1]。但當前尚不清楚ALK陽性NSCLC患者伴TP53等共突變對ALK-TKI療效的影響情況，仍需進一步探索。
美國臨床學會（ASCO）大會曾發表過一項探討ALK陽性與TP53基因共突變對NSCLC患者臨床結局影響的研究結果，醫學界聚焦ALK陽性NSCLC一線治療並對該研究結果進行解讀，以饗讀者。
以洛拉替尼為代表的ALK-TKI已成為ALK陽性NSCLC一線治療優選方案
NSCLC是肺癌最主要的病理型別，約佔全部肺癌患者的85%。隨著分子檢測技術和精準醫學的發展，（EGFR）突變、ALK融合等肺癌驅動基因相繼被發現；其中，ALK是胰島素受體酪氨酸激酶超家族成員，在NSCLC患者中最常見的ALK融合基因是棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性激酶（EML4-ALK），發生率為3%~7% [1] 。
針對ALK靶點的靶向治療藥物的療效和安全性明顯優於傳統化療，ALK-TKI的持續問世為ALK陽性NSCLC的治療帶來了新的希望。截至2023年6月27日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克共8種ALK-TKI被中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市（按照獲得NMPA批准上市時間排序），為ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者提供了針對性的治療選擇 [1] 。其中，洛拉替尼是一種高顱內滲透的三代ALK-TKI，在III期CROWN研究中，洛拉替尼治療既往未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的療效優於克唑替尼：中位隨訪60.2個月後，洛拉替尼組尚未達到無進展生存期（PFS），對比克唑替尼（PFS=9.1個月），可降低81%疾病進展或死亡風險；洛拉替尼組的5年PFS率高達60%，為克唑替尼組（8%）的7.5倍。與此同時，洛拉替尼組至顱內進展的中位時間尚未達到，長於克唑替尼組的16.4個月 [3] 。基於CROWN研究結果，洛拉替尼樹立了ALK陽性NSCLC一線治療的“典範”，為ALK陽性NSCLC帶來了一線治療的優選方案。
儘管ALK-TKI對晚期ALK融合NSCLC表現出良好的有效性，然而，若同時發生TP53等基因突變，可能會對靶向治療的療效產生負面影響。既往研究已經表明，62%的ALK融合陽性轉移性NSCLC的病例至少有一種共突變，在接受ALK-TKI治療的轉移性ALK陽性NSCLC患者中，ALK陽性與其他基因共突變會導致不良預後[3]。那麼，EML4-ALK融合突變和同時伴TP53突變會對ALK-TKI的療效帶來怎樣的影響呢？
EML4-ALK融合變體伴TP53突變對新一代ALK-TKI一線治療ALK陽性NSCLC持續時間的影響[4]
研究背景
基於相關研究結果， ALK-TKI 已成為 晚期ALK陽性NSCLC一線治療的標準治療方案 ， 新一代ALK-TKI（阿來替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼） 已全面 改善了ALK陽性NSCLC患者的長期 生存獲益；然而，仍有部分患者在治療過程中會發生疾病進展。因此， 識別與一線 ALK-TKI治療不良預後相關的分子生物標誌物，可能有助於指導治療選擇。
在ALK陽性NSCLC患者的臨床研究中，液體活檢檢測生物標誌物與早期疾病進展相關，譬如EML4-ALK融合變體（v）3和迴圈腫瘤DNA（ctDNA）中的TP53突變。本研究評估了EML4-ALK融合變體與TP53突變狀態對真實世界中接受新一代ALK-TKI一線治療的ALK陽性NSCLC患者停藥時間（TTD）的影響。
研究方法
該研究納入2018年1月1日至2021年12月31日期間，透過Guardant 360液體活檢檢測在ctDNA中檢測到ALK融合並接受新一代ALK-TKI（阿來替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼）單藥一線治療的晚期/轉移性NSCLC患者（資料來源自Guardant INFOM真實世界臨床基因組學資料庫）。研究使用Kaplan-meier（KM）法測定ALK-TKI一線治療的中位TTD，並評估EML4-ALK融合變體及TP53突變狀態對TTD的影響；使用Cox比例風險模型（該模型調整了年齡、性別以及基線腦轉移）分析了EML4-ALK融合變體及TP53突變狀態對TTD的影響。
研究結果
該研究共納入 164 例ALK陽性晚期NSCLC患者，其中 66 例 （40%）發生了TP53突變。 與此同時， 130 例 患者檢測出EML4-ALK融合變 體 ，EML4-ALK融合v1 vs v2 vs v3 vs v5 vs v8 分別為6 3 例 （48%） vs 8 例（6 % ） vs 54 例 （42%） vs 4 例 （3%） vs 1 例 （1%）。117 例伴 EML4-ALK v1或v3 及TP 53 突變的晚期NSCLC 患者中，21 例 （8%）患者同時發生了EML4-ALK v3和TP53突變。
表1.患者基線特徵
KM曲線顯示，TP53突變 vs TP53野生型患者的中位TTD分別為：17.1個月 vs 21.9個月（HR=0.70；P=0.1712）。
圖1.TP53野生型 vs TP53突變患者的TTD
與EML4-ALK融合v3患者相比，EML4-ALK融合v1患者在前18個月的TTD更長；但曲線在尾端交叉，導致EML4-ALK融合v1患者與EML4-ALK融合v3患者的中位TTD的數值更小（19.0個月 vs 21.8個月；HR=0.73；P=0.3039）。EML4-ALK融合v1患者與EML4-ALK融合v3患者的TTD均未達到95%置信區間（CI）的上限；中位TTD可能會隨著隨訪而進一步改變。
圖2. EML4-ALK融合v1患者與EML4-ALK融合v3患者的TTD
調整患者基線年齡、性別和腦轉移後，發現EML4-ALK融合v3和TP53共突變與晚期NSCLC患者的TTD縮短相關（HR = 3.17；95%CI：1.32 - 7.62）。
研究結論
該研究對真實世界資料進行分析，結果表明： ctDNA中EML4-ALK融合v3 與 TP53 共突變與提前停用新 一代ALK-TKI 一線治療的高風險相關（很可能由於發生疾病進展） 。
本研究中的相關發現與既往報道一致：與單獨發生相關基因突變相比，EML4-ALK融合v3和TP53共突變與NSCLC患者轉移擴散增加、PFS和總生存期（OS）縮短相關。
展望未來，仍需要進一步探尋新療法或聯合治療方案，如ALK-TKl聯合化療等策略，以進一步改善EML4-ALK融合v3和TP53共突變NSCLC患者的預後。
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參考文獻：
[1].中國醫師協會腫瘤醫師分會, 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會. 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌中國專家建議（2024版） [J] . 中華醫學雜誌, 2024, 104(7) : 473-485.
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].Lara-Mejía L, et al. Impact of Concurrent Genomic Alterations on Clinical Outcomes in Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Jan;19(1):119-129.
[4].Kaushal Parikh,et al. 2023 ASCO. Abstract#9029
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