*僅供醫學專業人士閱讀參考
一文回顧 CROWN 研究的2024年度進展。
近年來，得益於分子靶向治療的持續發展，肺癌患者的生存時間不斷延長。特別是對於ALK陽性晚期（NSCLC）患者而言，第三代ALK-TKI洛拉替尼以其更強的抗腫瘤活性、更廣泛的抗ALK突變譜以及更強的血腦屏障穿透力，成為這一人群的治療優選。CROWN研究是一項評估洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC療效與安全性的III期臨床研究。在隨訪至36.7個月時，洛拉替尼組的中位無進展生存期（PFS）尚未達到，3年PFS率為63.5% [1] 。今年，隨著CROWN研究5年隨訪資料的重磅公佈,洛拉替尼在ALK陽性晚期NSCLC的一線治療中又取得了哪些新的進展？本文將帶您一一回顧。
2024 ASCO
5年資料驚豔亮相，中位PFS突破60個月！
早在今年5月的美國臨床學會（ASCO）年會上，洛拉替尼就憑藉其超過60個月的中位PFS引起了學界的廣泛關注 [2] 。歷經超過5年的隨訪，洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的PFS仍未達到，重新整理了單藥靶向治療轉移性實體瘤的最長PFS紀錄，且PFS率高達60%，相較於3年隨訪資料僅下降了3.5%。在顱內療效方面，洛拉替尼在意向治療（ITT）總人群中的5年無顱內進展率高達92%，顯著降低顱內進展風險達94%（HR=0.06）。對於基線腦轉移患者，洛拉替尼一線治療的顱內客觀緩解率（ORR）高達92%，同時顱內完全緩解率（CR）高達58%。對於基線無腦轉移患者，其5年無顱內進展率高達96%，超過95%的患者在5年內未出現顱內進展。在114例無基線腦轉移患者中，只有4例在治療的前16個月發生顱內病變，且2-5年無新增病例。
2024 WCLC
序貫治療持續獲益，5年PFS2率67%！
目前，CROWN研究中洛拉替尼的總生存期（OS）資料仍有待進一步公佈，但對於腫瘤患者而言，經治後無復發跡象且生存時間至少5年即可被認為達到“臨床治癒”。與此同時，學界對於洛拉替尼一線治療後，序貫治療的選擇與療效也頗為關注。今年世界肺癌大會（WCLC）上，CROWN研究5年隨訪的PFS2（指從隨機化至首次序貫治療出現疾病進展/死亡的時間）資料為這一問題提交了一份令人滿意的答卷 [3] 。經61.4個月的隨訪，洛拉替尼組的中位PFS2尚未達到，5年PFS2率達67%。在149例接受洛拉替尼治療的患者中，有50%仍在持續治療，而停止治療的患者中，僅有8例發生了顱內進展。此外，一線使用洛拉替尼後可選擇的序貫治療方案多樣，包括ALK-TKI、化療、化療±抗血管生成藥物或免疫治療等，首次序貫治療的中位持續治療時間達9.3個月，首次序貫ALK-TKI的中位持續治療時間達12.5個月，以上資料進一步突顯了洛拉替尼在長效抗腫瘤治療中的優勢。
2024 ESMO
亞洲人群獲益一致，顱內ORR達69.2%!
在CROWN研究的120例亞洲患者中，59例接受了洛拉替尼治療 [4] 。隨訪至62.4個月時，這部分患者的中位PFS仍未達到，相較於克唑替尼組，降低了78%的疾病進展風險（HR=0.22）。另一方面，洛拉替尼在亞洲患者人群中的5年PFS率高達63%，與全球人群的5年隨訪資料高度一致。對於臨床中較為關心的腦轉移問題，洛拉替尼亞洲人群的顱內ORR達69.2%（緩解程度均為CR），中位顱內進展時間為NR，相較於克唑替尼，顯著降低患者的顱內進展風險達99%（HR=0.01）。值得注意的是，經過超5年的隨訪，僅有5.1%的患者因洛拉替尼相關不良事件而停藥，表明洛拉替尼在亞洲患者人群中同樣具有十分可靠的安全性效益。
AE可管可控
長期治療的安心之選
除此之外，洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的安全性資料在CROWN研究隨訪5年時也進行了相關討論 [2] 。在長達60.2個月的隨訪中，洛拉替尼組患者耐受良好，未出現新的安全訊號，其中全因致用藥劑量調整的患者比例僅為23%，且前16周內即便調整劑量，這部分患者的PFS獲益仍不受影響；因治療相關不良事件（AE）至永久停藥的患者比例僅為5%，皆發生在治療的前26個月內。無獨有偶，此前一項Mete分析[5]也提示，洛拉替尼導致嚴重AE及發生致停藥的AE機率更低，進一步支援了其在安全性方面的良好表現。
今年WCLC所公佈的另一項研究則對上述內容進行了延伸 [6] ，在超5年的隨訪中，洛拉替尼組最常導致劑量減少（≥3%）的AE是水腫（7%）、高甘油三酯血癥（4%）、認知障礙（3%）、情緒影響（3%）和（3%）；最常導致暫時停藥（≥5%）的AE是高甘油三酯血癥（8%）、肺炎（8%）、認知障礙（6%）、SARS-CoV-2檢測陽性（6%）、水腫（5%）、周圍神經病變（5%）和情緒影響（5%）；最常導致永久停藥（＞1%）的AE是認知障礙（1%）和心力衰竭（1%）。上述結果表明，隨著洛拉替尼的長期使用，因AE至治療停止的患者比例仍然較低。患者的主要AE表現為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、水腫等，但這些情況大多可管可控，進行對症處理或劑量調整後即可有所改善，且劑量的調整並不影響治療效果。
·小結·
無論是在全球人群還是亞裔人群中，一線使用洛拉替尼均能為患者帶來超過60個月的中位PFS和優異的腦轉移防治效果。在此基礎之上，患者還能夠透過多種序貫治療方案持續獲益，從而進一步延長OS。這些結果，無疑為“3+X”的治療方案提供了有力的循證醫學支援。安全性事件管理方面，洛拉替尼表現出良好的耐受性，不僅有助於改善患者生活質量，還能提升其治療依從性，為長期治療的可持續性提供保障。在未來，針對不同突變亞群的個體化治療方案或將是提高ALK陽性晚期NSCLC患者療效並減輕副作用的重要研究方向。期待洛拉替尼在這些領域的更多探索，為廣大患者的“臨床治癒”之路再添光彩。
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[2]Benjamin J. Solomon,et al.Lorlatinib vs crizotinib in treatment-na¨ıve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.2024 ASCO.Abs#LBA8503.
[3]T. Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC.2024 WCLC.Abs#MA06.07.
[4]Yi-Long Wu,et,al.First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC）: 5-year outcomes from the CROWN study.2024 ESMO.Abs#1279P.
[5]Tao Y, Zhou Y, Tang L, Chen H, Feng Y, Shi Y. Toxicity profile of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors for patients with non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Invest New Drugs. 2022 Aug;40（4）:831-840.
[6]Kinetics and Management of Adverse Events Associated with orlatinib after 5 vears of Follow-Up in the CRoWN study.2024 WCLC.Abs#MA06.07.MA06.08.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
