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陸舜教授分享“科研秘笈”，速來get！
整理 | Nina
近期，山東省醫學會第十次藥物臨床研究與評價學術會議暨藥物和醫療器械臨床試驗質量管理培訓班在泉城濟南順利召開。本次會議聚焦於藥物和醫療器械臨床研究的前沿進展、創新研究與成果轉化，匯聚國內外知名學者和專家，共同探討藥物開發策略、早期臨床研究方案設計、臨床研究質量保證與合規等關鍵議題，展開了多學科、多視角、多維度的學術交流。
在會議日程中，附屬胸科醫院腫瘤科主任、上海肺癌中心主任陸舜教授就《如何開展國家藥品監督管理局（NMPA）批准的臨床研究》這一話題，向與會專家傳授了自己的“科研秘笈”。
釐清科研新思路、抓住政策風口
肺癌在中國的發病率較高，死亡率居高不下，同時，中國肺癌人群具有不同於西方人群的驅動基因突變分佈特徵。基於肺癌的“中國特色”，陸舜教授認為，聚焦於“未被滿足的”、“具有中國特色的”臨床需求，探索創新的治療方案、找尋有效的預警手段、著眼有效的治療方法，都可以成為臨床研究的方向。以（NSCLC）為例，按照上述思路，NSCLC的靶向治療領域，中國研究已經完成了從後進到先進的蛻變，不再止步於跟隨國際潮流，而是成為引領時代的“弄潮兒”。
釐清科研思路後，理解國家政策方向對於研究者來說也很重要。陸舜教授提到，近年來，我國的藥物評價工作正在迎來全面加速階段，這也為抗腫瘤藥物的臨床研究帶來了新的機遇。例如，突破性療法認定（BTD）程式已經在2020年被NMPA納入我國藥品評價體系中，在目前受理的224種BTD中，抗腫瘤藥物佔比高達64%。此外，優先審查程式和有條件批准程式也大大促進了抗腫瘤藥物的研發和上市程序，這對於腫瘤學的科研工作者而言，是重要的時代風口。
2020年來，上海肺癌中心實踐著陸舜教授所提出的研究思路，抓住NMPA政策風口，牽頭開展並完成了20個肺癌適應症的相關研究，其中11個研究為國家1.1類新藥。
圖1.陸舜教授演講內容
3個具體方法，找到研究設計的突破點
在會議上，陸舜教授不僅從宏觀層面指出了研究的路線，也與在場專家們一起分享了詳細的研究設計方法，並將其總結為3條具體策略：
★方法1：設計雷同，小修小補——借鑑已有的、與國際研究相似的研究框架，但在其基礎上發現並解決一些尚未得到解決的臨床問題。
例如，在對酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）阿美替尼的研究中，陸舜教授注意到，在開展臨床試驗之前，很多患者可能已經透過自購藥物接受過其他EGFR-TKI的治療，因此有必要以“既往接受過EGFR-TKI治療的患者”作為樣本，開闢新的臨床研究路徑。基於這一大方向，陸舜教授團隊以EGFR-TKI代謝產物存在與否作為納入、排除標準，開啟了阿美替尼的I/II期開放、多中心臨床試驗，用於評估每日一次口服阿美替尼對於既往接受EGFR-TKI治療後有疾病進展的區域性晚期或轉移性NSCLC患者的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性。
僅透過在國際EGFR-TKI相關研究的基礎上替換研究樣本，就完成了研究創新。這就是陸舜教授所說的“小修小補”。沿著這一研究思路，在阿美替尼的III期臨床研究中，陸舜教授新增了“是否存在中樞神經系統（CNS）轉移病灶”這一人群分層方案，取得了進一步的研究結果。
一通百通，陸舜教授團隊應用這一具體方法，不僅在EGFR突變領域提供了中國方案，解決了用藥可及性，也進一步推動了肺癌分子亞型的細分工作，擴大了精準治療適應人群；更推動了中國肺癌診療新模式的建立。
圖2.建設中國肺癌精準診療“新模式，新標準”
★方法2：同一機制，創新設計——當所有人都在基於一個研發機制或研究思路進行研究時，探索他人未曾涉及的設計方案。
例如，面對EGFR耐藥機制，全球的研究者都在開展後線研究，但大多數人將目光停留在化療+免疫治療方面。陸舜教授敏銳地發現了這一突破口，開啟了全球首個證實PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物及化療相比當前標準治療，能夠給EGFR-TKI耐藥的EGFR突變NSCLC患者帶來獲益的前瞻性、雙盲、III期臨床研究——ORIENT-31研究。這一首創的中國方案顯著降低患者疾病進展風險（49%），也是依託這項研究，2023年5月，PD-1抑制劑信迪利單抗獲得了NMPA的批准，用於治療EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者。
★方法3：新靶點認識，國際同步創新——透過發現和針對未被研究的靶點展開研究設計。
以塞沃替尼為例，2014年以來，研究者在針對其的研究設計中對於治療靶點和適用人群進行了“廣撒網”式的選取，但一直沒有找到較好的突破點。2015年，陸舜教授在海外學術會議上關注到具有MET外顯子14跳躍突變的患者對MET-TKI治療敏感，並隨即確定這或許是重要的破題思路。基於此，陸舜教授將塞沃替尼的研究人群框定在具有MET外顯子14跳躍突變的患者中，開啟了新的II期研究，並證實賽沃替尼用於治療既往接受過系統性治療或無法接受化療的MET外顯子14跳躍突變NSCLC可產生令人鼓舞的療效。
圖3.賽沃替尼治療MET外顯子14跳變NSCLC的II期研究
基於這項II期研究，2021年6月，NMPA批准賽沃替尼用於MET 14跳突晚期NSCLC的後線治療，成為中國首款獲批上市的MET-TKI。陸舜教授指出，臨床研究者不要侷限於已有的大型隨機對照，或許單個的病例分析也能夠帶來意想不到的思考和突破。
小 結
陸舜教授的演講不僅為臨床研究提供了寶貴的方法論，也為中國腫瘤藥物開發指明瞭方向。未來，透過創新的研究思維和精妙的研究設計，期待中國臨床腫瘤研究可以進一步解決未被滿足的臨床需求，推動腫瘤治療的進步。
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責任編輯：Sheep
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