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雙靶攻克腦轉移，用藥半個月評效SD（縮小），兩個月後病灶肉眼可見地消失。
近年來，針對（NSCLC）靶向治療的臨床研究如火如荼的開展，其中BRAF抑制劑和MEK抑制劑的聯合使用，即達拉非尼+曲美替尼（簡稱D+T），如今已成為臨床BRAF突變NSCLC的標準治療方案。D+T在黑色素瘤腦轉移中的作用已有臨床研究（COMBI-MB）證實，初治患者的顱內緩解率達58%，緩解持續時間（DOR）為6.5個月，因此對NSCLC腦轉移可能也具有類似的作用，但是臨床實際運用效果如何？且看本期“少靶實戰薈”的內容分享，關於一例肺鱗癌伴腦轉移的BRAF突變患者的診療經過。
該患者一線使用D+T治療後，療效十分驚人，顱內轉移灶在影像圖上消失，目前該患者的無進展生存期（PFS）已超7個月，且獲益還在持續中。該病例由北京大學醫院遲雨佳醫師提供，同時邀請北京大學腫瘤醫院卓明磊教授進行點評。
病例簡介
▌一、基本情況
基本資訊：男，57歲
初診時間：2018年8月25日
初診主訴：咳嗽、咳痰1月餘
現病史：患者反覆咳嗽、咳痰1個月，無發熱、胸悶、憋氣，咯血、喘憋、、聲音嘶啞等不適
既往史：高血壓病史1年，血壓最高140-150/90mmHg，口服降壓藥物，血壓控制平穩
個人史 ：吸菸40年，平均15支／日，確診時已戒菸
家族史：舅舅患肺癌，父親患肝癌
相關檢查：
體格檢查：淺表淋巴結未觸及，雙肺呼吸音清，未聞及乾溼囉音。心律齊整，未聞及額外心音。腹軟，無壓痛，未及包塊。四肢活動、肌力正常。
胸部CT示：1. 右肺中葉外側段支氣管根部腫物（5.9x4.1cm），考慮惡性 2. 縱隔2R、4R、7區及右肺門多發腫大淋巴結（大者2cm），考慮轉移
2021年9月8日 PET-CT：1. 右肺中葉軟組織腫塊，伴高代謝，考慮肺癌，伴遠端阻塞性炎症 2. 縱隔2R、4R、7區及右肺門淋巴結轉移
圖1.1 2021年9月8日 PET-CT
圖1.2 2021年9月8日 PET-CT
圖1.3 2021年9月8日 PET-CT
2021年9月13日 頭顱MRI：右頂葉大腦鐮旁強化結節，轉移可能大。
圖2. 2021年9月13日 頭顱MRI
2021年9月18日 氣管鏡病理：（右肺中葉開口腫物）活檢：高分化鱗狀細胞癌
圖3. 2021年9月18日 病理報告診斷意見
2021年9月23日 組織基因檢測：BRAF V600E（丰度 19.1%）、EGFR擴增、PD-L1（TPS）：3%
臨床診斷：右肺上葉高分化鱗狀細胞癌，伴右肺門、縱隔淋巴結轉移、腦轉移（cT3N2M1b IVA期 BRAF V600E突變 PD-L1 3%，ECOG評分=1級）
▌二、治療經過
2021年10月13日開始，患者開始使用D+T一線治療，期間無明顯不良反應，用藥半個月後首次複查提示“右肺中葉外側段佔位縮小（5.9x4.1cm→4.6x2.6cm）、縱隔、右肺門腫大淋巴結縮小（2cm→1.6cm）、右頂葉大腦鐮旁強化結節縮小（5mm→3mm）”，療效評價：疾病穩定（SD縮小），患者繼續口服D+T治療至今，PFS已超7個月，期間複查數次可見腫瘤持續縮小。
圖4. 患者使用雙靶治療前和2個月後、5個月後的CT對比圖
圖5.患者使用雙靶治療前和2個月後、5個月後的CT對比圖
圖6. 患者使用雙靶治療前和1個月後、2個月後的頭顱MRI對比圖
專家點評
卓明磊教授：D+T一線治療BRAF突變NSCLC腦轉移獲超預期PFS，患者長生存希望不滅
肺癌常年高居癌症致死率首位，研究顯示[1]，約85%的肺癌新診斷病例屬於NSCLC，其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細胞癌（SqCLC，簡稱肺鱗癌）是最常見的組織學亞型，分別佔50%和30%[2]。肺鱗癌導致全世界每年約40萬患者死亡[3]，年生存率只有15%左右，惡性程度極高[4]。與肺腺癌相比，肺鱗癌的驅動基因突變率較低，在中國人群中的EGFR突變率分別為 40.3%和 4.4%[5-6]，而對於少見靶點的統計資料較少，一般認為BRAF基因突變率在肺腺癌和肺鱗癌中相當，約2%左右[7]。
在非轉移性NSCLC中，肺腺癌、鱗癌及大細胞癌發生腦轉移的風險分別為11%、6%及12%[8]，NSCLC發生腦轉移後平均生存期僅為1-2個月，預後極差[9]。近年來大量臨床研究結果顯示，分子靶向藥物為NSCLC腦轉移提供了新的治療選擇，靶向藥物分子量小，更易透過血-腦屏障，有助於藥物在腦組織內發揮作用，達到殺滅腫瘤細胞的目的。因此，臨床應儘量提高突變靶點的檢出率，綜合各個權威指南的推薦，肺癌腦轉移患者建議進行的檢測專案包括KRAS、EGFR、ROS1、NTRK、ALK、RET、MET、 BRAF、TMB和 PD-L1等[10]。
本案例中的這位患者，就是運用靶向治療成功攻克腦轉移的典範。該患者確診時就已經是IVA期的肺上葉高分化鱗狀細胞癌，單發腦轉移，基因檢測提示BRAF V600E突變，對於這一罕見突變靶點，早在2017年，FDA和EMA就根據全球註冊臨床研究BRF113928[11-12]優異的結果批准D+T聯合治療BRAF V600E突變晚期NSCLC患者。BRF113928研究結果表明，D+T較達拉非尼單藥有更高的客觀緩解率（ORR=64%）、更長的PFS（14.6個月）和總生存期（OS=24.6個月），該研究的三個佇列中有4例腦轉移患者，結果顯示單藥或聯合治療對顱內疾病均有控制作用。
雖然目前還沒有系統關於BRAF突變NSCLC腦轉移治療的臨床研究開展，但我們可以借鑑其他病種的臨床研究結果，COMBI-MB研究[13]證明了BRAF V600突變的黑色素瘤腦轉移（MBM）患者使用D+T可改善顱內反應，該研究共納入125例BRAF V600突變MBM患者，分為4個佇列，結果顯示顱內ORR分別為58%、56%、44%和59%。目前也有多項病例報道[14-16]都提示了D+T方案可有效緩解NSCLC腦轉移病灶，有的甚至達到完全緩解（CR），這些研究和病例報道都證實了D+T方案對BRAF突變腦轉移的有效性。
根據實體瘤療效評價標準[17]，SD是相對複雜的分類，即可表現為完全不變，也可表現為輕度的縮小或輕度增大。本案例中的患者一線用上D+T治療，短短半個月複查，評效就達到SD（縮小），到了2個月後複查，影像圖上的病灶已經肉眼可見的消失了，給了患者巨大的信心，患者後續一直堅持使用D+T治療，PFS至今已超7個月，大大的超過了腦轉移只有1-2個月的預後時間[9]，這個病例再次佐證了D+T雙靶方案是BRAF突變NSCLC腦轉移患者的優選方案。
點評專家簡介
卓明磊 教授
北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科 主任醫師 副教授 碩士生導師
中國協和醫科大學臨床醫學博士、生化與分子生物學博士
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會青年委員會委員
北京醫學獎勵基金會肺癌專業青年委員會副秘書長
中國老年學學會老年腫瘤專業委員會執行委員會委員
中國人體健康科技促進會腫瘤化療專委會常委
北京腫瘤病理精準診斷研究會青委會常委
人民衛生出版社《腫瘤綜合治療電子雜誌》編委
中山大學腫瘤防治中心《癌症》雜誌編委
《Frontiers in Oncology》審稿編委
美國MD 安德森癌症中心訪問學者
病例提供專家簡介
遲雨佳 醫師
臨床醫學博士 內科專業 胸部腫瘤內科方向 主治醫師
2016年畢業於北京大學醫學部臨床醫學八年制專業
就職於北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科
曾在北京大學人民醫院接受住院醫生規範化培訓，歷任住院醫師、住院總醫師。
參與多項臨床研究工作
參考文獻：
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MCC碼：TML0016178-44218；素材生效日：2024.01.12；素材失效日：2025.01.11
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