*僅供醫學專業人士閱讀參考
洛拉替尼治療失敗後，後續該如何治療？
肺癌是全球範圍內導致癌症相關死亡的主要原因，慶幸的是，基於患者腫瘤分子特徵的精準醫學治療明顯改善了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預後。2007年，日本學者透過cDNA文庫篩選在肺癌中發現棘皮動物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因。約5%NSCLC患者存在ALK基因重排，常見於無吸菸史、年輕、女性腺癌患者。截至目前為止，已發現的ALK融合方式有90多種，其中以V1（EML4的13外顯子斷裂）和V3變體（EML4的6外顯子斷裂）最常見。EML4-ALK融合基因啟用細胞膜內的酪氨酸激酶結構域，活化下游訊號通路，導致肺癌的發生與發展 [1] 。
2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了首個ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼用於治療晚期ALK陽性NSCLC患者，標誌著ALK-TKI治療肺癌時代的開始[1]。截至目前，已有三代ALK-TKI獲批上市，其中，CROWN研究結果顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼治療既往未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的療效更優，中位無進展生存期（PFS）分別為NR vs 9.1個月，降低81%疾病進展或死亡風險（HR=0.19）；5年PFS率分別為60% vs 8%；洛拉替尼已成為ALK陽性晚期NSCLC一線治療的優選方案[2]。得益於三代 ALK-TKI洛拉替尼一線治療的臨床獲益，ALK陽性NSCLC患者已經達到長期生存慢病狀態，但針對ALK陽性NSCLC的靶向治療最終都會發展為耐藥[1]。那麼，洛拉替尼進展後該如何治療呢？
2024年9月結束的世界肺癌大會（WCLC）發表了一項研究，探討了洛拉替尼+化療治療經洛拉替尼一線治療進展的ALK陽性NSCLC的療效與安全性[3]，為臨床帶來寶貴循證，本文特對該研究結果進行解讀。
鉑-培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療對洛拉替尼進展的晚期ALK陽性NSCLC：病例系列研究[3]
■研究背景
晚期ALK陽性NSCLC目前的治療方案包括二代ALK-TKI序貫強效、廣泛覆蓋ALK突變、顱內滲透能力強的三代ALK-TKI洛拉替尼治療，或一線接受洛拉替尼治療。目前，克服洛拉替尼耐藥的後續治療仍然存在著未被滿足的臨床需求。
儘管化療的療效較為有限，還可能導致腦轉移（BM）進展，但靶向治療失敗後，以鉑和培美曲塞為基礎的化療（PT/pem-based-CT）可能是有效的選擇。
■研究設計
本回顧性分析研究了6例在洛拉替尼二線或後線治療失敗後接受含鉑/培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的臨床療效和安全性。研究使用2020年6月至2023年11月在機構資料庫中收集的臨床病理資料；並繪製無進展生存期（PFS）（定義為從開始聯合治療到進展或死亡的時間）和顱內PFS（定義為從開始聯合治療到腦進展或死亡的時間）的Kaplan Meier生存曲線。
■研究結果
4/6例患者確診時伴BM；洛拉替尼既往接受一/二代ALK-TKI的平均治療線數為2線。經洛拉替尼治療進展的部位包括：淋巴結（2/6）、肺（2/6）、肝（2/6）、腦（2/6）。對於BM患者，一例患者在誘導期開始前立即接受了SBRT治療，另一例患者無臨床症狀。洛拉替尼進展後可用的組織活檢未顯示ALK耐藥機制/組織學轉變。在所有6例患者中，液體活檢治療監測的on-target和off-target耐藥突變均為陰性。在多灶性進展後，繼續使用洛拉替尼治療，半數患者接受含鉑/培美曲塞化療±帕博利珠單抗。3/6例患者接受了4個誘導週期，1例患者僅在2個週期後停止治療，2/6例患者接受了6個總週期含鉑化療；隨後進行培美曲塞±帕博利珠單抗維持治療。
在半數病例中，減少化療劑量是必要的，2例患者發生2級高肌酐血癥，1例患者為2級轉氨酶升高。所有劑量減少發生在維持治療期間，相關藥物為培美曲塞。洛拉替尼的劑量沒有減少。含鉑/培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療在5/6例患者中有抗腫瘤活性，其中2例患者達到部分緩解（PR），3/6例患者達到疾病穩定（SD）。
對化療劑量減少的患者進行分析，其中2例患者實現PR，1例患者實現SD。僅1例患者甚至沒有完成誘導治療，記錄的最佳緩解情況為全身性疾病進展（僅為臨床進展）。僅1例患者發生BM進展。中位PFS為5.5個月（四分位距：3.5個月-9.0個月），顱內中位PFS為7.7個月（四分位距：5.5個月-未達到）。
■研究結論
該研究是驗證含鉑/培美曲塞化療治療洛拉替尼治療失敗的晚期ALK陽性NSCLC療效與安全性的首個證據。為了證實本研究的相關證據，研究者還開展了一項前瞻性、多中心、II期試驗，探索含鉑/培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療經洛拉替尼治療進展的ALK陽性NSCLC患者，期待研究結果的進一步公佈。
ALK基因是NSCLC患者除表皮生長因子受體（EGFR）基因之外最常見的驅動基因，儘管ALK陽性NSCLC能夠從ALK-TKI靶向治療中明顯獲益，但是患者最終不可避免會發生ALK-TKI耐藥。慶幸的是，隨著新一代靶向藥物的問世以及ALK-TKI聯合區域性治療、化療、抗血管生成治療、抗體藥物偶聯物（ADC）等方案的最佳化，延緩或克服了ALK陽性NSCLC患者靶向治療發生的耐藥，患者的生活質量和生存狀況均得到明顯獲益[1]。
本研究的相關結果為臨床選擇ALK陽性NSCLC合適的後線精準治療策略提供了依據，同時也需要更多的研究來進一步闡明洛拉替尼可能的耐藥機制。另外，亟需加強對三代 ALK-TKI耐藥後治療藥物的研發，以期為ALK陽性NSCLC 患者提供新的治療選擇[1]。
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1].田紅霞,張緒超. 非小細胞肺癌第三代ALK抑制劑洛拉替尼的耐藥機制及其相關研究進展 [J]. 循證醫學.2024；24 (03)：178-192
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].E. Bertoli,et al. 2024 WCLC. Abstract#EP.12B.14
本材料由輝瑞提供，僅供醫療衛生專業人士參考，不用於推廣目的。
