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本文透過一例侷限期小細胞肺癌腦轉移瘤患者的治療過程，探討了替尼泊苷聯合化療方案在提高治療效果方面的潛力。
肺癌在全世界的發病率和死亡率都位列全部的首位。小細胞肺癌（SCLC）是肺癌一種病理型別，約佔所有肺癌診斷的15%，主要分為侷限期和廣泛期[1-2]。SCLC具有侵襲性生長和早期轉移的特徵，易發生腦轉移瘤併發症。研究顯示，SCLC患者發生腦轉移的風險明顯高於非小細胞肺癌，約50%的SCLC患者會在其病程中出現腦轉移瘤，且此類患者預後較差，5年生存率僅為3%~5%[1-2]。本文分享了1例侷限期小細胞肺癌腦轉移瘤經過替尼泊苷+伊立替康+恩沃利單抗的化療方案，最終實現部分緩解（PR）的案例。
病例介紹
患者男，72歲，主訴小細胞肺癌1年餘，頭暈伴行走不穩1月。平時身體健康狀況可，否認、心臟病、慢性支氣管炎、消化性潰瘍、血液病等慢性病病史，有血糖升高史，目前已經恢復正常。否認其他重大疾病史。患者於2022-10月中旬發現呼吸困難，伴咳嗽、痰中帶血入院。
2022-10-31增強CT檢查提示：左肺下葉肺門旁見軟組織腫塊，左下肺支氣管截斷，遠端見斑片狀高密度影，考慮中央型肺癌伴遠端阻塞性炎症。
2022-10-31肺穿刺活檢病理結果：傾向低分化癌，待免疫標記進一步明確性質。免疫組化結果提示，腫瘤細胞，本例（肺穿刺標本）低分化癌，免疫標記符合低分化神經內分泌癌之免疫表型，形態學傾向小細胞癌。病理診斷為侷限期小細胞肺癌。
診療經過
3週期化療（2022-11-08、12-06、2023-1-19）：
依託泊苷0.18g d1-3+順鉑30mg d1 + 40mg d2-3+斯魯利單抗300mg d2。療效評價為PR，患者自覺病情明顯好轉，且有輕度不良反應，未遵醫囑繼續化療。
2023-08-14病情出現變化：
患者自覺頭暈、頭疼、走路不穩、說話吐詞不清。查胸部CT平掃結果顯示：左肺癌治療後複查所見，建議胸部CT增強檢查；兩肺間質性改變；兩肺散在小結節；氣管隆突下結節伴鈣化，鈣化較2022-10-17新出，結節較前縮小；肝臟及左腎低密度影。
2023-08-15複查磁共振平掃+增強提示：左側額葉佔位性病變，大小約3.8cm*3.2cm *3.5cm團塊狀異常訊號影，結合病史，考慮腦轉移瘤；腦內多發缺血腔梗灶；老年性腦改變（圖1）。
圖1 複查磁共振平掃+增強
4週期化療（2023-08-16、2023-09-07、2023-10-12、2023-11-08）：
開始給予恩沃利單抗200mg d1、8+伊立替康100mg d1、8+替尼泊苷50mg d1,2,8,9方案化療，過程順利。2023-10-12化療2週期，複查頭顱磁共振平掃提示，左側額葉佔位性病變，大小約1.7cm*1.7cm，較前片(2023-08-15)病灶及周圍水腫明顯縮小；腦內多發缺血腔梗灶；老年性腦改變（圖2）。2023-11-08替尼泊苷末次治療，患者情況穩定，主觀評價良好，實現PR。
圖2 化療2週期複查頭顱磁共振平掃
2023-12-15化療4週期後複查頭顱磁共振平掃提示：
左側額葉轉移瘤治療後複查，較前片(2023-10-12)病灶及周圍水腫明顯縮小；兩側額葉及放射冠區少許缺血灶；老年性腦改變（圖3）。
圖3 化療4週期後複查頭顱磁共振平掃
2024-01-08計劃行全腦預防性照射+區域性調強放療，但患者依從性較差，僅僅完成2次全腦照射，因合併出現頭暈、頭疼等表現。後續患者未遵循醫囑完成後續化療週期，開始進入隨訪。
隨訪
2024-02-21第一次隨訪，複查頭顱磁共振平掃提示：左側額葉轉移瘤治療後複查，區域性軟化灶形成，較前片(2023-12-15)相仿；兩側額葉及放射冠區少許缺血灶；老年性腦改變（圖4）。
圖4 第一次隨訪複查頭顱磁共振平掃
2024-04-19行肺腫瘤標誌物輔助檢查 (CEA、NSE、CYFRA211、SCC、PROGRP*)，顯示神經元特異烯醇化酶（NSE）27.80ng/mL。
*CEA：癌胚抗原；CYFRA211：細胞角蛋白19片段；SCC：鱗狀細胞癌抗原；PROGRP：胃泌素釋放肽前體
2024-04-22第二次隨訪，顱腦MRI平掃+增強提示：左側額葉轉移瘤治療後改變，較前片(2024-02-21)大致相仿；兩側額葉及放射冠區少許缺血灶；老年性腦改變（圖5）。
圖5 第二次隨訪顱腦MRI平掃+增強
2024-07-31行肺腫瘤標誌物(CEA、NSE、CYFRA211、SCC、PROGRP)輔助檢查，未見異常。
2024-07-31第三次隨訪，顱腦MRI平掃+增強提示：左側額葉轉移瘤治療後改變，較前片(2024-04-22)大致相仿；兩側額葉及放射冠區少許缺血灶；老年性腦改變（圖6）。患者病情穩定，繼續隨訪。
圖6 第三次隨訪顱腦MRI平掃+增強
影像學過程
病例總結
傳統觀點認為，化療藥物由於分子量較大，攜帶電荷並且容易與白蛋白結合，因此很難穿透血腦屏障對顱內轉移病灶發揮抗腫瘤作用，但化療仍是SCLC腦轉移患者綜合治療的一種有效手段[3]。含鉑的依託泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標準一線全身化療方案，對顱內轉移病灶也有一定的療效[3]。因此，應用血腦屏障透過率高的化療藥物可能有助於進一步提高治療效果。
替尼泊苷為高度脂溶性藥物，易透過血腦屏障，且毒性較低，其透過作用於DNA拓樸異構酶Ⅱ，引起關聯到蛋白質合成的DNA雙鏈斷裂，從而抑制細胞的增殖和分裂，阻斷有絲分裂於S後期和G2前期，影響腫瘤細胞DNA的合成[4]。本例患者自2022-10-31確診侷限期SCLC，經依託泊苷+順鉑+斯魯利單抗3週期化療實現PR，但未遵醫囑繼續化療，於2023-08-14病情發生變化，確診為腦轉移。再經過恩沃利單抗+伊立替康+替尼泊苷4週期化療後，病情穩定，腦部腫瘤及周圍水腫明顯縮小，療效評價為PR，且隨訪8個月仍穩定。整個治療期間，患者不良反應輕，且在可控範圍內。
從該病例診療經過可以看出，恩沃利單抗+伊立替康+替尼泊苷化療方案在腦轉移治療中具有明顯療效，實現了轉移病灶的部分緩解，其中替尼泊苷顯示出了良好的安全性和有效性。
專家點評
本例侷限期SCLC腦轉移瘤患者的診療過程充分展示了化療在控制疾病進展，改善腦轉移中的重要價值。透過替尼泊苷化療方案，患者成功實現PR，不僅驗證了這一方案的有效性，也 強調了替尼泊苷在顱內轉移性腫瘤中的治療優勢。這一成功案例，為SCLC腦轉移患者的治療策略提供了有力的實踐依據和啟示。
未來，隨著對SCLC腦轉移機制的進一步理解以及新型藥物和治療手段的不斷湧現，替尼泊苷在SCLC腦轉移治療中 的地位有望進一步提升。同時，探索更加精準、個體化的治療方案，如最佳化免疫靶向治療的聯合治療方案，探索不同藥物之間的最佳配比和給藥順序，以提高療效並減少毒副作用以及基於患者腫瘤型別、基因表達譜、藥物敏感性等情況，制定個性化的替尼泊苷治療方案等，可有助於為患者提供更加精準的治療選擇，以期為SCLC腦轉移患者帶來更多的生存獲益。
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病例提供專家簡介
黃雯
南京醫科大學第四附屬醫院
南京醫科大學第四附屬醫院 副主任醫師
caca食管腫瘤康復整合委員會委員
江蘇省腫瘤營養學會青年委員
熟練掌握肺癌、食管癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等實體腫瘤的診療方案等。擅長腫瘤精準靶向及免疫治療。
發表多篇SCI文章，參與多項課題研究及論文撰寫
點評專家簡介
毛圓
南京醫科大學第四附屬醫院副院長
腫瘤學博士、副教授、副主任醫師、碩士研究生導師
美國德州大學M.D.Anderson腫瘤中心訪問學者
江蘇省“333人才”培養物件
江蘇省“六大高峰人才”培養物件
江蘇省“科教強衛工程”青年醫學人才培養物件
中國初級衛生保健基金會腫瘤精準診療專業委員會委員
江蘇省老年醫學會腫瘤學分會委員
江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會委員
江蘇省免疫學會轉化醫學專業委員會青年委員
江蘇省腫瘤營養學會青年委
參考文獻：
[1].許錦彪,邱峰. 侷限期小細胞肺癌胸部放療劑量和分割方式研究進展[J]. 中華放射腫瘤學雜誌,2019,28(6):463-466.
[2].Chiang CL, Yang HC, Liao YT,et al. Treatment and survival of patients with small cell lung cancer and brain metastasis. J Neurooncol. 2023 Nov;165(2):343-351.
[3].中國醫師協會腫瘤醫師分會，中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 肺癌腦轉移中國治療指南(2021年版). 中華腫瘤雜誌，2021，43(03):269-281.
[4].田豔萍,許寧. 紫杉醇、替尼泊苷及順鉑治療腦轉移[J]. 中西醫結合心腦血管病雜誌,2006,4(8):718-719.
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