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全新機制，全球首創，強勢穩糖，彰顯中國力量！
近日，隨著國家醫保局、人力資源社會保障部公佈《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄 （2023年） 》，全球首個葡萄糖激酶啟用劑 （GKA） ——多格列艾汀被正式納入國家醫保目錄。作為領域內近十年來全新一類的糖尿病藥物，多格列艾汀掀起了中國醫藥的創新浪潮，全新機制引領“血糖穩態”理念變革，開啟中國2型糖尿病 （T2DM） 管理新正規化。
2024年1月28日，為慶祝多格列艾汀順利納入國家醫保目錄並執行，減輕患者經濟負擔，廣泛惠及臨床治療獲益，多格列艾汀全國醫保上市會在北京、天津、瀋陽、上海、南京、廣州、武漢、成都八地同時成功召開，來自全國各地的頂尖專家醫者聚焦創新藥物臨床實踐開展探討，推動新藥物廣泛應用踐行，以服務更多患者享有血糖穩態治療獲益，共赴中國穩糖管理時代的盛世熠彩 （圖1） 。
圖1 多格列艾汀全國醫保上市會
全新機制引領前沿，first-in-class 新藥惠及萬民
糖尿病經歷百年發展，管理理念從強化降糖到多因素綜合管理，再到以患者為中心不斷變革，糖尿病治療藥物也如雨後春筍不斷革新。糖尿病管理理念不斷最佳化，但仍存在諸多懸而未決的臨床難題，如：缺乏可針對血糖穩態系統管理的方案、當前口服降糖藥對糖尿病緩解的潛力有待挖掘......
基於這些需求，針對葡萄糖激酶 （GK） 靶點的GKA藥物應運而生。不過，大多GKA藥物折戟沉沙，因低血糖、失效、脂代謝異常等問題止步於Ⅱ期臨床，唯有中國研發的多格列艾汀，實現了糖尿病治療“新希望”到“新一類”藥物的跨越 （圖2） 。
圖2 多格列艾汀研發歷程
那麼，截至目前唯一成功上市的GKA多格列艾汀，是怎樣發揮其創新機制的？
這就不得不從GK說起。GK是血糖調控核心器官細胞內葡萄糖代謝第一個關鍵酶，感知葡萄糖濃度變化並將葡萄糖訊號轉換為各器官響應，開啟後續調糖機制。T2DM患者普遍存在GK損傷，GK功能顯著降低。多格列艾汀是異位變構GK全啟用劑，作用於胰島、肝臟以及腸道內分泌細胞等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點，改善T2DM患者受損的GK功能，增加機體對血糖變化的感知能力，改善受損的葡萄糖刺激的胰島素和胰高糖素樣肽-1 （GLP-1） 分泌能力以及肝糖原合成，從而改善T2DM患者血糖穩態失調。
多格列艾汀能夠成功上市，亦離不開其多項Ⅲ期研究的佐證。SEED研究表明[1]，多格列艾汀單藥治療24周，糖化血紅蛋白 （HbA1c） 相對基線降低1.07%，餐後2小時血糖 （2hPPG） 較基線下降2.83mmol/L；另一項Ⅲ期DAWN研究表明[2]，二甲雙胍控制不佳聯合多格列艾汀治療24周，較基線HbA1c降低1.02%，降低2h PPG 5.45mmol/L （圖3） 。
圖3 SEED與DAWN研究
砥礪前行，開啟血糖穩態新時代
除了能夠有效控制餐後血糖與HbA1c外，多格列艾汀還能夠降低“血糖波動”，重塑血糖穩態。葡萄糖目標範圍內時間 （TIR） 可以評估血糖波動情況的改善，目前已被各大指南作為新的血糖評價指標。結果顯示，T2DM患者接受多格列艾汀治療後，TIR從基線的59.9%升至83.7%[3]。
DREAM研究中還提示，停用多格列艾汀52周後，糖尿病緩解率為65.2% （圖4） ；停藥52周後，血糖與HOMA2-β、HOMA2-IR指標的改善仍保持穩定[3]。該研究探索了多格列艾汀對於糖尿病緩解的機制。
圖4 DREAM研究
長期以來，人們一直認為T2DM是一種終身性疾病，似乎“永無停藥”的可能。英國前瞻性糖尿病研究 （UKPDS） 顯示[4]，不論採用何種治療方法，T2DM患者的血糖都呈進行性升高，而不得不加大治療強度。近年的臨床實踐顯示，一些T2DM患者在採取某些干預措施後可達到“緩解”狀態，讓患者較長時間內免於使用降糖藥，因此糖尿病緩解逐漸成為治療新目標。
2021年美國糖尿病協會 （ADA） 定義的糖尿病緩解標準為：在停用降糖藥的情況下HbA1c<6.5%且持續至少3個月[5]。糖尿病緩解不僅可以令患者較長時間內免於使用降糖藥、增加治療信心、延緩疾病進展，還能夠降低微/大血管併發症及死亡風險。
ADA指南認為，血糖調節恢復到接近正常的狀態最有可能發生在T2DM的早期；在首次出現T2DM時進行短期藥物治療有時可以使血糖控制恢復到接近正常水平[5]。多項研究也提示，早期干預更有望達到高緩解率[6,7]。DREAM研究的結果也可證實，早期應用多格列艾汀，將有利於胰島β細胞功能性指標的改善，並及時解除患者的高糖毒性，有助於實現糖尿病的臨床緩解，為糖尿病緩解帶來新希望。
理論 or 實踐？觀點碰撞，解T2DM治療“破局者”
正是基於降糖、穩糖、以及對β細胞功能的改善作用等多重作用，多格列艾汀得到業內的認可，並正式納入國家醫保目錄。
納入醫保目錄，意味著患者服用該藥物個人支付費用大幅下降，減輕了患者的負擔；同時，更多地區的患者能夠用上該藥物，為廣大T2DM患者帶來了新的用藥選擇，成為T2DM治療的“破局者”。
不過，醫生使用期間或多或少會遇到部分臨床問題。而在此次會議中，多位大咖就多格列艾汀能成功成藥的原因、適用患者群體、安全性、糖尿病緩解等多角度全面回答了臨床醫生的熱議話題，為臨床醫生的實際應用做出了建設性指導。期待未來多格列艾汀在糖尿病治療領域發光發熱，為實現“健康中國”添磚加瓦。
除了廣受臨床專家關注之外，基於多項循證證據，多格列艾汀因其創新機制也得到了國內藥學專家的廣泛關注和認可，《葡萄糖激酶啟用劑多格列艾汀藥學專家共識》 （以下簡稱：《藥學共識》） 應運而生[8]。《藥學共識》中指出，多格列艾汀作用於GK靶點，且對GK酶動力學影響小，不影響其葡萄糖感測器的作用；主要經肝代謝，其血藥濃度與劑量呈線性關係，因此能夠兼顧T2DM治療的有效性與安全性 （圖5） 。
圖5《藥學共識》
《藥學共識》全面涵蓋了多格列艾汀的藥代動力學、適用人群、藥物相互作用等內容，為多格列艾汀的合理用藥提供指導，助力其臨床推廣。除《藥學共識》外，還有《多格列艾汀臨床應用專家指導意見》重磅釋出，為多格列艾汀的規範應用給出權威指導。全新機制藥物多格列艾汀納入雙共識，體現出臨床專家、藥學專家對其的殷切關注，期待這一全新機制藥物能夠對糖尿病的臨床診療和我國的新藥研發帶來更廣泛的啟示意義。
尾聲
隨著各位專家的精彩介紹與激烈討論，會議圓滿落幕。此次會議中，多位專家都表達了對多格列艾汀納入醫保的誠摯祝賀，回首多格列艾汀的研發歷程，經歷了十年之久的漫長時間，未來仍有更遠的旅途需要不斷前進。多格列艾汀進入醫保也是一個新起點，期待未來這一藥物能為糖尿病管理添上濃墨重彩的一筆！
滑動檢視
【藥品名稱】
通用名稱：多格列艾 汀片
商品名稱：華堂寧
英文名稱：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份為多格列艾汀
【適應症】本品適用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥：本品單藥可配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯合使用：在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不適用於治療1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高滲狀態。
【用法用量】本品推薦劑量為75mg，每日兩次，早餐前和晚餐前1小時內任何時間服用。詳見說明書。
【不良反應】與本品有關的發生率≥0.5%的不良反應主要有：升高 （0.9%），肝酶升高 （0.7%），轉氨酶升高 （0.7%），γ-谷氨醯轉移酶升高 （0.5%），高甘油三酯血癥 （1.1%），血脂異常 （0.5%）。詳見說明書。
【禁忌】對本品中任何成份有過敏者停用。
【注意事項】
1.本品臨床試驗中未見藥物引發肝損傷事件發生。部分患者使用本品後可能會出現丙氨酸氨基轉移酶和/或天門冬氨酸氨基轉移酶的輕度上升，但多數為一過性。詳見說明書。
2.部分患者可能會出現甘油三酯輕度上升，但不隨治療時間的延長而進一步升高。詳見說明書。
3.本品在臨床試驗中發生與治療相關的高血壓不良反應發生率低 （安慰劑0.3%，本品0.1%）。詳見說明書。
4.部分患者使用本品後可能會出現尿酸輕度升高，但不隨治療時間的延長而進一步升高。詳見說明書。
5.已完成的研究未見使用本品增加對心血管有臨床意義的影響的風險。詳見說明書。
6.本品臨床試驗中未報告酮症酸中毒的不良反應。詳見說明書。
【藥物分類】處方藥
【藥品上市許可持有人】華領醫藥技術 （上海）有限公司
【生產企業】
企業名稱：上海迪賽諾醫藥集團股份有限公司
生產地址：中國 （上海）自由貿易試驗區張衡路1479號【說明書版本】
核准日期：2022年9月30日
修改日期：2023年5月6日
關於本產品完整的處方資訊請參閱產品說明書。
MA-M_DOR-CN-0561-1
參考文獻：
[1]Dalong Zhu, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):965-973.
[2]Wenying Yang, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):974-981.
[3]Jiaoe Zeng, et al. Diabetes Obes Metab . 2023 Jun 29.
[4]UKPDS Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853.
[5]Matthew C Riddle, et al. Diabetes Care. 2021 Aug 30;44(10)_2438-2444.
[6]Lars Sjöström，et al. JAMA . 2014 Jun 11;311(22):2297-304.
[7]Kazuya Fujihara, et al. Diabetes Obes Metab . 2023 May 8.
[8]國家老年醫學中心. 中國醫院藥學雜誌. 2023-11-07.
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PP-HUA_DOR-CN-0238-1
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