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消化系統腫瘤領域最新前沿進展
撰文丨小隱
2024年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）於2024年1月18日至20日在舊金山舉行。本次會議上討論消化系統腫瘤領域最新前沿進展，公佈諸多熱門研究結果，其中包括CheckMate-648、KEYNOTE-585等研究。醫學界腫瘤頻道特整理研究精華內容，與讀者共饗。
食管癌長期隨訪資料更新，免疫聯合方案療效更佳
CheckMate-648研究：納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗一線治療晚期食管鱗癌（ESCC）的首次全面生物標誌物分析
CheckMate-648研究是一項全球性、隨機、開放的III期研究，將初治、不可切除的晚期、復發或轉移性ESCC患者按1:1:1的比例隨機分配為納武利尤單抗+化療組、納武利尤單抗+伊匹木單抗組和化療組。既往結果顯示納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗用於晚期ESCC患者的總生存期（OS）皆優於單純化療，因此在美國、歐盟、日本和其他國家獲批用於一線治療晚期ESCC患者。本次ASCO GI大會上首次公佈了CheckMate-648研究的全面生物標誌物分析結果。
研究設計採用對基線腫瘤組織和相配的血液進行全外顯子組測序（WES），以評估腫瘤突變負荷（TMB）和基因突變情況。TMB高被定義為≥199個突變/外顯子組。基線腫瘤組織的RNA測序評估基因表達特徵（GES）。
結果顯示，納武利尤單抗+化療組（n=321）：60%患者分別為WES和GES可評價；納武利尤單抗+伊匹木單抗組（n=325）：62%和58%患者分別為WES和GES可評價；化療組（n=324）：59%和59%患者分別為WES和GES可評價。
在納武利尤單抗+化療組中，TMB高的患者中位OS高於TMB低的患者（23.8個月vs14.0個月），而納武利尤單抗+伊匹木單抗組治療的TMB亞組之間中位OS相似（15.7個月vs15.1個月），但TMB高腫瘤患者數量較少。
與化療組相比，炎症GES評分越高，納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗的OS獲益越明顯。同時，在所有隨機患者和PD-L1<1%的患者中，與化療組相比，較低的β-catenin GES評分可使納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗組患者OS獲益明顯。
圖1 炎症GES評分與OS獲益情況
圖2 β-catenin GES評分與OS獲益情況
帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管癌患者：III期 KEYNOTE-590研究的5年隨訪結果
III期KEYNOTE-590研究（NCT03189719）結果表明，在中位隨訪22.6個月後，與安慰劑相比，帕博利珠單抗聯合化療一線治療可顯著改善晚期食管癌患者的OS。此次ASCO GI大會上公佈了5年隨訪資料。
KEYNOTE-590研究設計納入區域性晚期/不可切除或轉移性腺癌、ESCC或Siewert 1型胃食管交界腺癌（EGJ），以1:1隨機分別接受帕博利珠單抗（200 mg IV，每3週一次，≤35個週期）或安慰劑（IV，每3週一次，≤35個週期）聯合化療。主要終點是PD-L1 CPS≥10的ESCC患者OS，以及根據RECIST v1.1評估的、不考慮PD-L1表達水平的所有ESCC患者和CPS≥10的ITT人群患者的OS和無進展生存期（PFS）。
結果顯示，749例患者被隨機分組為帕博利珠單抗+化療（帕博利珠單抗組，373例）和安慰劑+化療（安慰劑組，376例）。中位隨訪時間為58.8個月，共有701例患者中止治療，最常見的原因是發生疾病進展（PD）。
在意向性分析（ITT）人群中，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為12.3個月和9.8個月（HR 0.72 [95%CI 0.62-0.84] ）；5年OS率分別為10.6%和3.0%。帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位PFS為6.3個月和為5.8個月 （HR 0.64 [95%CI 0.54-0.75] ）；5年PFS率分別為5.5%和0%。
圖3 ITT人群OS資料
圖4 ITT人群PFS資料
安全性方面，266例帕博利珠單抗組和250例安慰劑組患者發生3-5級治療相關不良反應（AE），分別有9例（2.4%）和5例（1.4%）患者發生導致死亡的治療相關AE。
綜上，5年的隨訪結果顯示，與安慰劑+化療相比，使用帕博利珠單抗+化療顯示出更持久的療效，且在未經治療的晚期食管癌患者中未出現新的安全性問題，此研究結果進一步證實帕博利珠單抗+化療一線治療晚期食管癌的可靠性。
CheckMate-648研究公佈生活質量資料，免疫聯合療法具有更佳生存質量
既往CheckMate-648研究表明在維持生活質量的前提下，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗/化療一線治療晚期ESCC，OS獲益顯著優於單純化療，且無新的安全性訊號。此次ASCO GI 大會上，研究者使用Q-TWiST分析比較了患者（至少29個月隨訪時間）治療與生存質量的差異。
將生存時間分為3種健康狀態：
毒性（TOX）：隨機化後、疾病進展前發生3/4級不良事件的時間。
無疾病進展或毒性症狀的時間 （TWiST） ：REL前患者未出現TOX的時間。
復發（REL）：疾病進展和死亡之間的時間，或已知患者最後存活的日期。
970例患者以1:1:1的比例隨機分配至納武利尤單抗+伊匹木單抗（n= 325）、納武利尤單抗+化療（n= 321）或單純化療組（n= 324），並納入Q-TWiST分析中。倖存者的中位隨訪持續時間為155周。與化療組相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗/化療組的每種健康狀態的平均時間顯著更長。
結論表明，納武利尤單抗+伊匹木單抗/化療組的OS相較於化療組顯著延長，並且Q-TWiST分析的質量調整生存也顯著優於化療組。
圖5 納武利尤單抗+伊匹木單抗組 vs 化療組的Q-TWiST
圖6 納武利尤單抗+化療組 vs 化療組的Q-TWiST
免疫聯合化療持續發力，用於可手術切除或晚期胃癌治療
III期KEYNOTE-585研究的中期分析：帕博利珠單抗+FLOT vs FLOT新輔助/輔助治療區域性晚期胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌
III期KEYNOTE-585研究（NCT03221426）探索了局部晚期可切除G/GEJ癌中帕博利珠單抗或安慰劑+化療新輔助治療，隨後帕博利珠單抗輔助治療的療效。
在FLOT佇列中納入未經治療的區域性晚期可切除G/GEJ癌患者，以1:1的比例隨機接受治療。
①新輔助治療：帕博利珠單抗（200mg IV Q3W）或安慰劑（Q3W），3個週期+FLOT方案（多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-FU；Q2W），4個週期。
②術後輔助治療：帕博利珠單抗或安慰劑（IV Q3W），3個週期+FLOT（Q2W），4個週期，然後接受帕博利珠單抗或安慰劑（IV Q3W）輔助治療，11個週期。
研究終點包括ITT中的安全性（FLOT佇列）、病理學完全緩解率（pCR，BICR評估）、無時間生存期（EFS，研究者評估）和OS。
研究結果顯示，FLOT佇列共納入203例患者（100例帕博利珠單抗組；103例安慰劑組）。帕博利珠單抗組vs安慰劑組的R0切除率分別為79% vs 80%。安慰劑組的pCR率為6.8%（95%CI，2.8-13.5），帕博利珠單抗組為17.0%（95%CI，10.2-25.8），估計差異為10.2% [95%CI，1.3-19.7]。
圖7 FLOT佇列的pCR資料
帕博利珠單抗組未達到中位EFS（95%CI，28.2-NR），安慰劑組為30.9個月 （22.8-NR）（HR 0.79；95%CI，0.52-1.22）。24個月EFS率分別為66%和57%。
圖8 FLOT佇列的EFS資料
帕博利珠單抗組和安慰劑組均未達到中位OS（HR 1.04；95%CI，0.66-1.66）。24個月OS率分別為72%和73%。
圖9FLOT佇列的OS資料
安全性方面，帕博利珠單抗組和安慰劑組≥3級藥物相關AE的發生率分別為76%和63%，嚴重藥物相關AE的發生率分別為42%和20%。總的來說，帕博利珠單抗+ FLOT是一種具有潛力的新輔助/輔助治療方案，沒有新的安全性問題。在未經治療、區域性晚期可切除的G/GEJ癌患者中，帕博利珠單抗+ FLOT與安慰劑+FLOT相比，pCR和EFS結果更優。
MATTERHORN研究按區域劃分的亞組分析：度伐利尤單抗聯合FLOT圍手術期治療GC/GEJ癌，各區域亞組pCR均得到改善
MATTERHORN研究（NCT04592913）是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估度伐利尤單抗聯合FLOT用於可切除G/GEJ癌患者圍術期治療的療效和安全性。本次ASCO GI大會上公佈了MATTERHORN研究的中期分析結果。
研究納入948例可切除GC/GEJC的患者（亞洲患者180例），以1:1隨機分配至度伐利尤單抗組或安慰劑組。度伐利尤單抗組患者術前和術後均接受2個週期度伐利尤單抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰劑聯合FLOT（D1/D15，Q4W），圍術期治療後序貫10個週期的度伐利尤單抗或安慰劑（D1，Q4W）輔助治療。研究的主要終點是ITT的EFS，次要終點包括pCR和OS。
結果顯示，與安慰劑+ FLOT相比，度伐利尤單抗+FLOT用於亞洲亞組的pCR獲益與所有地區（亞洲、歐洲、北美和南美）一致。
與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組可觀察到具有統計學意義的pCR改善（19% vs 7%；95%CI，2.03-4.67，P＜0.00001）。度伐利尤單抗組患者的pCR以及接近完全病理緩解（pnCR）比例為27%，相較對照組（14%）提高近一倍。
圖10 度伐利尤單抗組 vs 對照組的pCR資料
圖11 度伐利尤單抗組 vs 對照組的pCR：pnCR資料
97%的患者完成了所有術前FLOT新輔助治療，63%的患者完成了輔助FLOT治療，表明FLOT方案聯合度伐利尤單抗用於可切除的G/GEJ癌患者的可行性。同時，與安慰劑相比，在圍手術期FLOT+度伐利尤單抗聯合方案顯示全球患者的pCR改善。同時在MSI高和非MSI亞組中均觀察到獲益，期待研究後續的EFS和PFS結果揭露。
圖12 不同亞組的病理緩解結果
DOC-GC研究：DOC/F序貫多西他賽 vs CAPOX/mFOLFOX-7治療晚期胃癌的療效
DOC-GC研究是一項多中心、開放標籤、隨機對照的III期試驗，納入≥18歲的晚期G/GEJ癌成人患者。按照1:1的比例隨機分配至：A組：CAPOX（每3週一次）或mFOLFOX-7（每2週一次），最長6個月；B 組：FLOT或DOX（多西他賽/奧沙利鉑/卡培他濱），每2週一次，最長4個月，接著使用多西他賽（60mg/m2），每3週一次，直至疾病進展、出現不可接受的毒性或患者退出。研究的主要終點是透過Kaplan-Meier方法計算的OS，關鍵次要終點包括PFS和AE發生率。
結果顯示，在隨機分配的324例患者中，305例患者可評估分析（A組：156例；B組：149例）。整個佇列的中位隨訪時間為19.2個月 (95%CI：16.5-21.9)，A組的中位OS為10.1個月 (95%：9.2-10.9)，B組為8.9個月 (95%CI：7.3-10.5)，無統計學差異（p = 0.70）。並且兩組的中位PFS也無統計學差異 [A 組：7.1個月 (95%CI：6.1-8.1)；B組：6.2個月 (95%CI：5.7-6.8)；p = 0.39]。
圖13 A組：B組的OS和PFS資料
在安全性方面，所觀察到的3/4級AE中，B組中性粒細胞減少症的比例增加 (21% vs A組：3%；p<0.001)，且A組傾向於接受二線治療的患者比例高於B組 (38% vs 26%；p=0.07)。
圖14 A、B兩組所觀察到的3/4級AE
DOC-GC研究表明，FOLFOX和CAPOX方案使用後，聯合多西他賽未改善晚期GEJ/G癌患者的OS。後續持續化療超過6個月也未能延長患者的生存時間。
責任編輯：Sheep
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