肥胖及相關代謝性疾病已成為全球性的公共健康挑戰，給社會經濟造成沉重負擔【1】。母親孕期運動作為一種改善子代代謝健康的有效干預手段，近年來引起越來越多的關注。母親孕期運動不僅能夠促進其子代棕色脂肪組織（BAT）的發育【2】，還可以調控其子代肝臟中葡萄糖代謝相關基因的表達，進而改善子代的代謝健康【3】。白色脂肪組織（WAT）既是能量儲存器官，也是一個重要的內分泌器官，它可以透過分泌脂肪因子參與調控機體代謝。闡明母親孕期運動對子代WAT代謝功能的影響，有助於更好的理解母親孕期運動促進子代代謝健康的分子和遺傳學機制，並可能為促進久坐母親所生子代的代謝健康提供潛在干預靶點。
2025年01月31日，上海體育大學運動健康學院郭亮教授課題組在Nature Metabolism上線上發表了題為Maternal exercise prevents metabolic disorders in offspring mice via SERPINA3C的研究成果。該研究利用C57BL/6J小鼠模型揭示了孕期運動對子代代謝健康的積極影響。研究發現，孕期運動能夠增強孕鼠白色脂肪組織（WAT）中SERPINA3C的表達和分泌，進而提高胎鼠迴圈系統中SERPINA3C蛋白的水平。SERPINA3C在胎鼠前體脂肪細胞中透過調控Cathepsin G/Integrin β1/磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/O-GlcNAc轉移酶（OGT）/Tet甲基胞嘧啶雙加氧酶1（Tet1）軸，促進Klf4基因啟動子的DNA去甲基化，從而維持子代小鼠脂肪組織中Klf4的較高水平表達，抑制高脂飼料（HFD）餵養子代小鼠的WAT炎症、抵抗代謝紊亂。
絲氨酸蛋白酶抑制劑A3C（SERPINA3C）作為絲氨酸蛋白酶抑制因子（SERPIN）家族成員之一，是一種主要在小鼠脂肪組織中表達的分泌型蛋白。SERPINA3C能夠結合包括組織蛋白酶G（Cathepsin G）和凝血酶在內的多種絲氨酸蛋白酶並抑制其活性【4】。團隊前期合作研究發現，SERPINA3C缺失損害小鼠代謝穩態，加重HFD誘導的肥胖、葡萄糖耐量受損和胰島素抵抗，這些變化與WAT的炎症和細胞凋亡密切相關。相反，小鼠脂肪細胞特異性過表達SERPINA3C則促進小鼠的代謝健康【5】。上述工作於2022年發表在Molecular Metabolism雜誌。此外，SERPINA3C的沉默或異常表達與多種疾病的發生發展密切相關【4】。然而迄今為止，尚未有關於SERPINA3C在代謝表型代際傳遞中發揮作用的報道。
研究團隊此次的研究發現，雌鼠在孕期進行有氧運動可顯著緩解其子代小鼠由於HFD餵養導致的WAT炎症及代謝紊亂。透過對久坐組與運動組孕鼠的血清進行蛋白質組學分析，該團隊鑑定出312種差異表達蛋白（DEPs）。在這些蛋白中，有7種與炎症相關的分泌蛋白表達上調，其中脂肪因子SERPINA3C已被文獻報道具有抑制WAT炎症的功能。進一步的研究發現孕鼠運動能上調WAT中SERPINA3C的表達，並增加孕鼠及胎鼠血液中的SERPINA3C水平。胎鼠自身的Serpina3c基因表達未受影響，但孕鼠脂肪組織分泌的SERPINA3C可以透過胎盤轉運進入胎鼠體內。隨後在小鼠和人類細胞實驗中，進一步證實SERPINA3C及其人類同源蛋白SERPINA3能穿過體外細胞模擬的胎盤屏障。這些結果表明，孕期運動誘導的SERPINA3C可能透過胎盤傳遞，參與改善子代的代謝健康。
為了深入研究SERPINA3C在母親孕期運動改善子代代謝健康中的作用和分子機制，研究團隊運用腺相關病毒（AAVs）分別構建WAT特異性敲低Serpina3c（AAV-shSerpina3c）或WAT特異性過表達Serpina3c（AAV-Serpina3c）的雌鼠，並將其與野生型雄鼠合籠，確認雌鼠懷孕後對其進行孕期的跑臺運動。雌鼠始終被給予普通飼料餵養，其所生後代子鼠在斷奶期後進行為期8周的HFD餵養。結果發現，AAV-shSerpina3c削弱了雌鼠孕期運動對HFD誘導的子代小鼠WAT炎症、肥胖、胰島素抵抗的緩解作用。而AAV-Serpina3c能夠模擬雌鼠孕期運動對HFD引起的子代小鼠WAT炎症和代謝紊亂的緩解效果。上述研究證明孕鼠WAT分泌的SERPINA3C在介導其孕期運動促進子代代謝健康中發揮重要作用。
為了深入探索母源性SERPINA3C抑制HFD誘導的子代小鼠WAT炎症的機制，團隊透過分析HFD後及斷奶期子代小鼠WAT抗炎因子的表達，發現子代小鼠脂肪組織Klf4的表達可能受到雌鼠孕期運動和SERPINA3C的調控。團隊運用AAV敲低子代小鼠WAT中Klf4的表達，這導致雌鼠孕期運動緩解HFD誘導的子代小鼠WAT炎症和代謝紊亂的作用被顯著削弱。體外細胞實驗證實SERPINA3C可以促進前體脂肪細胞中Klf4基因的表達，並促進其啟動子的去甲基化。SERPINA3C可以透過抑制Cathepsin G，保護整合素Integrin β1免被降解，啟用PI3K訊號通路，進而促進糖基轉移酶OGT介導的Tet1 O-GlcNAc修飾，促進Tet1酶活性及其結合到Klf4基因啟動子的水平，最終促使Klf4基因啟動子去甲基化、增加Klf4的表達水平。此外，SERPINA3C在成熟脂肪細胞中也能促進Klf4的表達，並透過Klf4穩定SERPINA3C自身蛋白水平，形成正反饋迴路，幫助子代小鼠更好地抵抗HFD引起的WAT炎症和代謝紊亂。
SERPINA3C介導雌鼠孕期運動促進子代小鼠白色脂肪組織（WAT）代謝健康的分子機制模式圖（圖源自Nature Metabolism，已獲BioRender授權）。
該研究首次發現雌鼠孕期運動能上調WAT中SERPINA3C的表達，進而介導雌鼠孕期運動對子代WAT代謝健康的有益作用。研究揭示了SERPINA3C /Cathepsin G/Integrin β1/PI3K/OGT/Tet1軸在胎鼠前體脂肪細胞和成熟脂肪細胞中促進Klf4基因啟動子去甲基化的表觀遺傳調控新機制。這一發現不僅豐富了人們對母親運動促進子代代謝健康分子表觀遺傳機制的認識，還為改善靜坐生活方式的母親所生子代的代謝健康提供了潛在的干預靶點。
上海體育大學2022級博士研究生李楊為該論文的第一作者。上海體育大學運動健康學院 郭亮教授為本文的通訊作者。
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01213-6
製版人：十一
參考文獻
1. Zhang, X.; Liu, J.; Ni, Y.; Yi, C.; Fang, Y.; Ning, Q.; Shen, B.; Zhang, K.; Liu, Y.; Yang, L.; Li, K.; Liu, Y.; Huang, R.; Li, Z., Global Prevalence of Overweight and Obesity in Children and Adolescents: A Systematic Review and Meta-Analysis.JAMApediatrics2024, 178 (8), 800-813.
2. Son, J. S.; Zhao, L.; Chen, Y.; Chen, K.; Chae, S. A.; de Avila, J. M.; Wang, H.; Zhu, M. J.; Jiang, Z.; Du, M., Maternal exercise via exerkine apelin enhances brown adipogenesis and prevents metabolic dysfunction in offspring mice.Science advances2020, 6 (16), eaaz0359.
3. Kusuyama, J.; Alves-Wagner, A. B.; Conlin, R. H.; Makarewicz, N. S.; Albertson, B. G.; Prince, N. B.; Kobayashi, S.; Kozuka, C.; Møller, M.; Bjerre, M.; Fuglsang, J.; Miele, E.; Middelbeek, R. J. W.; Xiudong, Y.; Xia, Y.; Garneau, L.; Bhattacharjee, J.; Aguer, C.; Patti, M. E.; Hirshman, M. F.; Jessen, N.; Hatta, T.; Ovesen, P. G.; Adamo, K. B.; Nozik-Grayck, E.; Goodyear, L. J., Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health.Cell metabolism2021, 33 (5), 939-956.e8.
4. Li, Y.; Guo, L., The versatile role of Serpina3c in physiological and pathological processes: a review of recent studies.Frontiers in endocrinology2023, 14, 1189007.
5. Li, B. Y.; Guo, Y. Y.; Xiao, G.; Guo, L.; Tang, Q. Q., SERPINA3C ameliorates adipose tissue inflammation through the Cathepsin G/Integrin/AKT pathway.Molecular metabolism2022, 61, 101500.
BioART戰略合作伙伴
（*排名不分先後）
BioART友情合作伙伴
（*排名不分先後）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會議資訊
近期直播推薦
