引言
在生理學上，FoxA1在肝臟分化和發育中發揮關鍵作用，而在病理學上，在前列腺和中顯示出致癌作用。然而，在肝癌發生中，它的作用和上游調控仍不清楚。
2024年2月7日，中山大學郭劍平、許麗霞、謝偉及廣州醫科大學梁穎共同通訊在Science Advances(IF 13.6)線上發表題為“Atypical inflammatory kinase IKBKE phosphorylates and inactivates FoxA1 to promote liver tumorigenesis”的研究論文，該研究證明了FoxA1在中起到抑制腫瘤的作用。利用CRISPR基於激酶組學篩選方法，發現非經典的炎症激酶IKBKE能夠抑制FoxA1的轉錄活性。
值得注意的是，IKBKE直接結合並磷酸化FoxA1，減少其複合物形成和DNA相互作用，導致肝細胞惡性腫瘤的增加。非磷酸化模擬Foxa1敲入小鼠顯著延遲了在水力動力學轉染小鼠模型中的肝腫瘤發生，而磷酸模擬Foxa1敲入則模擬了Foxa1敲除小鼠的表型，表現出發育缺陷和肝臟炎症。值得注意的是，Ikbke敲除延遲了二乙基亞硝胺（DEN）誘導的小鼠肝腫瘤的發展。綜上所述，該研究不僅揭示了FoxA1作為IKBKE在肝細胞癌（HCC）中的一個真正的底物和負核效應器，還提供了一個有希望的策略來針對IKBKE進行HCC治療。
肝癌是男女性死亡的第四大癌症原因（佔所有癌症死亡的8.2%）。值得注意的是，肝細胞癌（HCC），即肝癌的最常見形式，通常由過度飲酒、病毒性肝炎[（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）]或非酒精性脂肪肝伴有炎症所引起，這些因素會促進肝纖維化和腫瘤發生。因此，HCC被認為是一種炎症性疾病。因此，在一種誘癌物誘導的小鼠HCC模型中，抑制肝細胞中的訊號轉導和轉錄啟用子3（STAT3）可以成功阻斷HCC的發展。此外，促炎細胞因子如白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF），分別啟用STAT3和核因子κB（NF-κB）訊號通路，在HCC的發生和發展中發揮重要作用。值得注意的是，在二乙基亞硝胺（DEN）誘導和HBV表面抗原驅動的HCC小鼠模型中，抑制NF-κB可以增加肝細胞的增殖。然而，目前尚無有效的策略來透過靶向NF-κB途徑來對抗HCC。
NF-κB抑制劑激酶亞單位ε（IKBKE）屬於非經典的IκB激酶。已經報道IKBKE和TNF受體相關因子（TANK）結合激酶1（TBK1）參與肝臟和脂肪組織中的能量儲存和炎症程式，IKBKE的異常性導致肥胖。除了調節NF-κB和STAT1-干擾素調節因子3/7（IRF3/7）介導的炎症訊號通路之外，IKBKE在腫瘤發生中的功能也以許多其他方式進行了解碼。例如，IKBKE與STAT3啟用相結合，組成了一種細胞因子訊號網路，存在於某些免疫啟用的三陰性乳腺癌中，IKBEK還促進了Yes1相關轉錄調節因子（YAP）的磷酸化，以減輕YAP對細胞抗病毒反應的影響，這在約30%的HCC患者中發生。作為一種可誘導的激酶，IKBKE可以被各種細胞因子或化學因子誘導，包括12-肉豆蔻酸13-酯（PMA）和脂多糖（LPS）。可以想象，與炎症相關的HCC會具有高水平的IKBKE；然而，IKBKE在HCC中的功能仍在探索之中。
模式圖（Credit: Science Advances）
最初被識別為涉及肝細胞分化和發育的肝細胞核因子3-alpha（FoxA1），最近由於其在腫瘤發生中的致癌作用，特別是在乳腺和前列腺癌中，引起了更多的關注。FoxA1可以協助雌激素受體（ER）或雄激素受體（AR）調節下游基因表達，由於其在促進前列腺腫瘤發生中的增益性突變，被認為是前列腺癌治療的有效靶標。肝癌的性別二態性表現為雌激素可以預防和雄激素可以促進肝癌，這在DEN誘導的HCC小鼠模型中很大程度上依賴於Foxa1和Foxa2的存在。最近，FoxA1被認為在某些研究中可能發揮潛在的腫瘤抑制作用。因此，迫切需要努力來識別FoxA1的上游調節因子，並因此為HCC開發有效的治療干預措施。
該研究首次揭示了FoxA1在HCC中的腫瘤抑制作用，並進一步整合了CRISPR基於篩選方法、生化研究和遺傳學小鼠模型，證明了積累的IKBKE介導的FoxA1磷酸化和失活促進了肝癌的發生，而這可以透過IKBKE抑制劑有效地減輕。
原文連結
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk2285
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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