南都訊 記者陳杏花 通訊員馬昕怡 “我病了三年，4萬塊錢一瓶的藥我吃了三年，房子吃沒了，家人被我吃垮了。”電影《我不是藥神》中的這段話讓人感慨。而吃不起的“天價救命藥”背後，是歐美製藥企業對於專利技術的壟斷。如何讓更多患者能夠吃上“更便宜、更有效”的救命藥？自主研發是關鍵。
為解決“明星抗癌藥”紫杉醇生物合成的卡脖子難題，打破國外技術壟斷，中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）聯合北京大學、清華大學等國內外六家單位開展技術攻關，在國際上率先實現了紫杉醇的生物合成，有望解決“明星抗癌藥”紫杉醇供應不足的問題。
1月26日，中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）與國內外多家單位合作，鑑定得到紫杉醇生物合成途徑的關鍵缺失酶，揭示了植物細胞催化氧雜環丁烷結構形成的全新機制，建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑。相關研究成果於北京時間2024年1月26日凌晨3時發表在國際頂級學術期刊《科學（Science）》上。
被譽為“明星抗癌藥”，天然紫杉醇取自珍稀植物紅豆杉
據閆建斌研究員介紹，紫杉醇是世界著名的植物抗癌天然產物藥物，因其藥效顯著和用途廣泛，被譽為“明星抗癌藥”，廣泛應用於乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌症的臨床治療。然而，天然紫杉醇產量稀缺且來源單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取。但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數千棵紅豆杉才可能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療一位卵巢癌患者至少需要幾十克紫杉醇。
為此，各國科學家都在尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，然而，由於紫杉醇生物合成途徑高度複雜，半個世紀以來，該通路依然未被完全解析。
如何不依賴紅豆杉，實現紫杉醇的生物合成？自上世紀80年代起，科學家便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，1990年，美國率先研發出一條紫杉醇半合成路線，並迅速投入商業化生產，在此後的30餘年內，全球上百個科研團隊相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實現突破。經過多年的探索，基因組所（省實驗室深圳分中心）研究團隊領銜解決了這一世界級難題，找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植的綠色可持續生產方法。
解決“卡脖子”難題，我國紫杉醇的生物合成研究領先全球
據介紹，紫杉醇的生物合成途徑高度複雜，涉及羥化、醯化、環氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。想要實現紫杉醇在異源系統中的生物合成，需要突破找到紫杉醇關鍵生物合成酶、解析關鍵合成酶的催化機制、以及透過酶的組合實現異源重建生物合成路線三個難點。
該研究綜合利用基因組學、代謝組學、生物化學、分子生物學、化學生物學、合成生物學等技術手段，對多個紫杉醇生物合成關鍵候選基因進行篩選，成功發現了紫杉烷氧雜環丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，並進一步解析了植物中氧雜環丁烷結構形成的催化機制，改變了環氧化物是生成氧雜環丁烷的先決條件的傳統認知。在此基礎上，科研人員透過人工異源合成途徑構建策略，利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，成功在植物底盤中以9個關鍵合成酶生成了紫杉醇工業化生產前體巴卡亭III。
該研究標誌著我國在紫杉醇合成生物學理論和技術上站在了世界領先地位，相關研究成果已申請或獲得多項專利，為我國紫杉醇綠色製造產業化鋪平了道路。中國科學院院士趙國屏評價道：“閆建斌研究員領銜完成的這一研究成果結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標誌著在天然化合物生物合成途徑解析以及人工底盤通路重構方面的教科書式的突破；也生動代表著我國一批中青年科學家，在合成生物學領域探索奮鬥近二十年所達到的里程碑式新高度。相信只要在‘會聚研究’方向上繼續辛勤耕耘、協同攻關，我們一定能取得對生命本質的新認識，開拓合成生物製造的新前景。”
中國科學院院士鄧子新評價道：“閆建斌課題組及合作者們繼率先繪製完成國際首張南方紅豆杉基因組圖譜之後，進一步破解了長期以來紫杉醇生物合成途徑的‘卡脖子’難題，鑑定了最具挑戰的未知合成酶，實現了紫杉醇關鍵生產前體合成路線的人工重構。該研究實現了紫杉醇合成生物學領域的引領性原創成果重大突破，為實現我國紫杉醇生物智造的自立自強奠定了堅實基礎，具有里程碑意義。”
目前，該研究得到了國家重點研發計劃和中國農業科學院科技創新工程等專案的支援。中國農業科學院深圳農業基因組研究所主持工作的副所長王桂榮表示，基因組所將加快推動前沿基礎研究和技術攻關成果實現產業化應用，助力紫杉醇的大規模生物製造產業實現轉型升級。快推動前沿基礎研究和技術攻關成果實現產業化，助力紫杉醇的大規模生物製造產業實現轉型升級。
