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EGFR ex20ins突變新藥進展分享
2024年歐洲內科學會（ESMO）年會已於9月13日-17日在西班牙巴塞羅那圓滿落幕，在會上，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）領域的EGFR突變尤其是EGFR 20號外顯子插入（ex20ins）突變靶向治療進展一如既往地頗受矚目，本文擷取2項關於EGFR ex20ins突變NSCLC治療的臨床研究以饗讀者。
01
Zipalertinib對經治的EGFR ex20ins突變NSCLC患者的安全性和抗腫瘤活性[1]
Zipalertinib是一種新型EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），這項研究分析了新型不可逆、選擇性EGFR ex20ins TKI用於攜帶EGFR ex20ins突變且既往接受過amivantamab治療NSCLC患者的研究結果。
研究設計
既往至少接受過一次包括amivantamab在內的治療後出現進展的患者入組接受zipalertinib治療，口服劑量為100 mg，每天兩次。穩定的、無症狀的或經過治療的腦轉移瘤均可入選。腫瘤反應由研究者根據 RECIST v1.1 進行評估，主要研究終點為客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），次要研究終點為安全性、無進展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）。
研究結果
該研究招募了45名之前接受過標準amivantamab治療的患者，其中17名患者同時接受過amivantamab和其他靶向EGFR ex20ins突變的TKI藥物，如莫博賽替尼、Poziotinib或BLU-451。 總體人群的ORR和DCR為40.0%和90.0%，僅接受過amivantamab治療人群的ORR和DCR為50.0%和88.9%，同時接受過amivantamab和其他靶向藥治療人群的ORR和DCR為25.0%和91.7%。 到資料截止日期時，DOR不可評估，中位PFS為9.7個月。
圖1. 腫瘤緩解情況
在安全性方面，該研究顯示zipalertinib的安全性良好，主要是皮疹、甲溝炎、貧血，由於毒性而停藥或減少劑量的比例非常低。
圖2. 安全性結果
結論
可見，在amivantamab耐藥情況下，zipalertinib治療顯示了有希望的療效，總體人群的ORR為40%，中位PFS為9.7個月。 Zipalertinib耐受性良好，在amivantamab進展後患者中具有可管理的安全性，目前還沒有發現新的安全訊號。
02
一項包含EGFRex20ins突變NSCLC的多中心回顧性研究：共突變的分佈、變體和流行病學[2]
EGFR ex20ins約佔NSCLC中EGFR突變的4%。迄今為止，已經鑑定出60多個EGFR ex20ins，根據其在蛋白中的相應位置可分為三種亞型，即C-helix、near-loop （near-L）和far-loop （far-L）。其中大多數對第一代、第二代和第三代TKI產生原發性耐藥。
研究設計
研究者透過下一代測序（NGS）進行基因分型，並針對診斷時攜帶EGFR ex20ins突變的NSCLC患者進行了多中心回顧性分析，分析人口統計學（年齡、性別和吸菸史）情況和共突變資料。 參與這項研究的不同機構採用了基於NGS的不同檢測方法，使用了6到523個基因組。
研究結果
該研究共納入124名攜帶EGFR ex20ins突變的NSCLC患者，其中108名患者透過FFPE樣本和16例液體活檢進行了基因分型。 大多數為女性（63%）、非吸菸者（48%），診斷時的中位年齡為63歲（36-88歲）。
圖3. 患者基線特徵
EGFR ex20ins最常見的亞型是near-L（71%），其次是far-L（22%）和C-helix（7%）。TP53基因突變在42/92（46%）的樣本中發現，PIK3CA基因突變在5/107（5%）的樣本中被發現。EGFR、CDK4和MET基因擴增分別在11/71（16%）、2/39（5%）和2/72（3%）的樣本中被發現。
圖4. 酪氨酸激酶結構域中EGFR ex20ins突變的分佈
結論
在實施針對性的靶向治療時，識別所有 EGFR ex20ins變體是很重要的。 E GFR ex20ins 最常見的亞型是 near-L（ 71% ）， 在約 50%的樣本中發現TP53共突變。
結 語
第一項研究分析了新型EGFR-TKI對經治EGFR ex20ins突變NSCLC患者的安全性和抗腫瘤活性，發現安全性良好，展現出良好的短期療效和長期獲益趨勢。第二項研究探索了EGFR ex20ins突變NSCLC的亞型、共突變等情況，發現最常見的亞型是near-L、far-L和C-helix，TP53基因突變和EGFR基因擴增是常見的共突變。
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參考文獻：
[1]A. Passaro, H.A. Yu, D. Nguyen, et al. Safety and anti-tumour activity of zipalertinib in NSCLC patients (pts) with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations who received prior amivantamab. ESMO 2024. Abstract 1254MO.
[2]M. Garzón, U. Malapelle, R. de oliveira cavagna, et al. A multicenter, retrospective study of non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) harboring EGFR exon 20 insertions: Distribution, variants, and prevalence of coalterations. ESMO 2024. Abstract 1951P.
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