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調節血糖，燃脂護肝，都是你不知道的GCG故事……
作為全球推進最快的胰高血糖素（GCG）/胰高糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑，瑪仕度肽已展現出優異的減重（減重幅度最高達21%）和降糖療效[降低糖化血紅蛋白（HbA1c）高達2.15%][1]。
本屆中華醫學會糖尿病學分會（CDS 2024）上，由郭立新教授和楊文英教授牽頭的DREAMS-2研究將進行口頭報告，研究透過與度拉糖肽的頭對頭比較，進一步夯實了瑪仕度肽的降糖優勢，受到了臨床專家們的廣泛關注。
在GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽的減重降糖多重優勢之下，我們不禁好奇，
GCG到底是一個怎樣的靶點？
我真的認識這位“最熟悉的陌生人嗎”？
從拮抗劑到激動劑，GCG有著怎樣的傳奇研發故事？
在第18個世界糖尿病日裡，讓我們跟隨楊文英教授的步伐，一同探索GCG的百年曆史與研發故事，揭開這位“最熟悉的陌生人”的神秘面紗！
楊文英教授：GCG是一個古老的激素，與胰島素同年發現，距今已有超過100年的歷史[2]。自1922年GCG首次被發現以來，諸多科學家鑽研其中，其中一個關鍵里程碑事件是人們發現了GCG的生理作用以及在2型糖尿病中的生理病理作用，這一概念導致瞭如今針對GCG靶點的不同策略的設計，開啟了基於GCG單靶點及多靶點藥物在糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病的探索[2]。不過，關於GCG的分泌和調控仍存在許多未知領域，等待人們進一步研究、開發和應用，一定程度上GCG就像我們體內“最熟悉的陌生人”。
GCG的歷史
楊文英教授：具體而言，GCG是由胰島α細胞分泌的一種由29個氨基酸組成的肽，GCG受體（GCGR）主要在肝臟表達，在脂肪組織、心臟、腎臟等也有表達[3]。血糖水平、細胞因子和激素均參與調控GCG的分泌，GCG在調控血糖和促進代謝中發揮重要作用。
楊文英教授：GCG在人體內發揮著重要的生理作用，並且受到精細的調控機制控制。GCG可直接作用於肝臟發揮作用，從而調控血糖水平[4-5]，具體而言，其作用過程如下：
在機體需要時，促進葡萄糖生成：透過基礎研究發現，GCG可透過與肝臟細胞表面的GCGR結合，啟用腺苷酸環化酶，導致cAMP水平上升，cAMP的增加會啟用蛋白激酶A（PKA），進而磷酸化並激活糖原磷酸化酶，促進糖原分解成葡萄糖釋放到血液中。同時，GCG還促進肝臟中的糖異生過程，即從非糖前體（如氨基酸和乳酸）生成葡萄糖，這一過程涉及到多個酶的啟用，包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和丙酮酸羧化酶（PC），它們在糖異生中起到關鍵作用。透過以上機制，GCG可在機體需要時，起到葡萄糖生成的生理作用。
根據機體血糖狀態，調節血糖平衡：在低血糖狀態下，GCG的分泌增加，以維持血糖穩定，這是低血糖反饋調節機制的一部分[4-5]。然而，在高血糖狀態下，GCG的分泌反而會受到抑制，以避免血糖過度升高。1973年的研究中，透過給予受試者胰島素以誘導低血糖，結果觀察到GCG水平顯著升高[6]。2003年的研究中，透過建立GCGR敲除小鼠模型，觀察到這些小鼠在高血糖狀態下的GCG分泌受到抑制[7]。這些研究結果表明，胰高血糖素在維持血糖穩態中發揮著關鍵作用，透過調節其分泌來應對不同的血糖狀態。
楊文英教授：GCG透過直接作用於肝臟，還可發揮降低血漿氨基酸和肝臟脂質的生理作用，具體過程包括：
促進氨基酸分解代謝：氨基酸的代謝可能產生氨，氨在肝臟可轉化為水溶性尿素，統稱為“尿素生成”。GCG並且還透過氨基酸轉運蛋白的轉錄上調來增加氨基酸攝取。GCG這種在肝臟的作用有助於蛋白質透過肝-α細胞軸進行代謝[4-5]。
促進肝臟及周身脂肪分解：
在脂肪細胞中，GCG能夠促進白色脂肪分解或棕色化，促進棕色脂肪活化，提高產熱作用。
在肝臟中，GCG受體啟用會磷酸化脂質合成途徑中涉及的多種酶，從而直接抑制肝內從頭脂肪合成。
此外，GCG還能夠啟用脂肪酶，促進肝臟脂肪分解； 增強線粒體功能，透過啟用InsP3R-I刺激肝線粒體脂肪酸β-氧化，調節脂肪代謝 [4-5] 。
楊文英教授：研究發現，GCG分泌失調發生在多種代謝紊亂中，例如肥胖、2型糖尿病、1型糖尿病和非酒精性脂肪肝。因此，為了更好地瞭解GCG分泌的調節以及探索其對於治療疾病的可能性，GCG受體現已作為藥物靶點進行研究。
楊文英教授：GCG的藥物開發經歷了從拮抗劑到激動劑的曲折故事。
在GCG剛被發現的時候，人們對GCG的成藥設計主要集中在阻斷GCGR以治療糖尿病。研究表明：雖然GCGR拮抗劑可使T2DM血糖恢復正常，但同時帶來了更多更可怕的負面反應，如肝酶升高、肝甘油三酯蓄積和高胰高血糖素血癥等，限制了其向GCG拮抗劑的進一步研發[8]。
隨著對GCG在促進能量消耗和脂肪分解的關注度的提升，GCG激動劑成為一種有吸引力的肥胖症治療策略。目前頗具應用潛力的GCG/GLP-1雙受體激動劑，已經在臨床研究中展現出了卓越的減重、降糖療效。其可直接和間接作用於多個靶器官，在肥胖等多種代謝疾病的治療中發揮作用。
楊文英教授：GCG/GLP-1雙受體激動劑透過同時啟用兩個靶點，協同作用發揮調節血糖穩態，保護β細胞功能，促進能量消耗和脂肪分解等重要作用，具體的作用機制包括[9-10]：
作用於肝臟，減少脂肪合成，促進糖原分解、糖異生，提高肝細胞存活率，降低糖酵解，降低糖原生成。
作用於大腦，提高飽腹感，減少食物攝入。
作用於白色脂肪，促進產熱作用，促進脂肪分解；作用於棕色脂肪，促進產熱作用。
作用於胃腸道，減緩蠕動，延緩胃排空。
作用於腎臟，提高和水鈉吸收。
改善胰島β細胞功能，改善胰島素抵抗。
楊文英教授：瑪仕度肽是全球研發進度最快的GCG/GLP-1雙受體激動劑，其有望明年在華上市，獲批減重和降糖雙重適應症。我牽頭了瑪仕度肽與度拉糖肽的比較研究，結果顯示，在口服降糖藥物血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者中，瑪仕度肽4mg組和6mg組治療28周後，降糖的療效顯著且優於GLP-1單受體激動劑度拉糖肽1.5mg組。
瑪仕度肽透過結構最佳化，氨基酸序列調整，來延長藥物半衰期，同時調整GLP-1與GCG受體的啟用比例，使得瑪仕度肽展現出卓越的降糖、減重療效。基於眾多優異的臨床研究資料，瑪仕度肽備受各界矚目，期待其未來成為臨床強有力的新選擇，為更多患者帶來健康福祉。
專家簡介
楊文英 教授
主任醫師、教授、博士生導師
現任亞洲糖尿病學會（AASD）副主席
曾任：中日友好醫院內分泌代謝病中心主任、大內科主任、大內科教研室主任、醫院學術委員會主任
曾任中華醫學會糖尿病分會主任委員，榮譽主任委員
曾任《中華糖尿病雜誌》創刊主編，現任榮譽主編
2012獲得北京市科技進步一等獎,中華醫學會科技進步二等獎
2012年度全國衛生系統先進個人，巾幗英雄等稱號
2013年獲亞洲糖尿病學會（AASD）首屆糖尿病流行病學獎
2015年中華醫學會糖尿病分會科學貢獻獎
2015年獲中國醫師協會-醫師報 醫學貢獻專家
2017年獲首屆國之名醫-卓越建樹獎
近幾年已發表在國內、外核心期刊論文470餘篇，如：NEJM，The Lancet diabetes& endocrinology，BMJ，Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等
參考文獻：
[1]GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist MazdutideImproves Markers of Metabolic Function in Adults With Overweight or Obesity.
[2]Scheen A J, Lefèbvre P J. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2023, 11(2): 129-138.
[3]Al-Massadi, et al. Glucagon Control on Food Intake and Energy Balance. Int J Mol Sci, 2019. 20(16).
[4]Habegger KM, et al. Nat Rev Endocrlnol. 2010;6(12):689-697.
[5]Del Pralos, Gallwlz B, Holst JJ, Meler JJ. The incretin/glucagon system as a target for pharmacotherapy of obesity. Obes Rev. 2022;23(2):e13372.
[6] Gerich, J. E., et al. (1973).
[7] Gelling, R. W., et al. (2003).
[8] Cappozi ME, et al. Cell Metab. 2022 Nov 1;34(11):1654-1674.
[9] Pocai A. Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol Metab. 2014;3（3）:241-251.
[10] Habegger, Kirk M et al. Nature reviews. Endocrinology vol. 6,12 (2010): 689-97.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
