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一項Meta分析表明ctDNA檢測在中對於PIK3CA突變的診斷具有高準確性。
乳腺癌位居全球女性惡性發病率首位[1]，其中約50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者會發生PI3K/AKT/PTEN通路改變，以PIK3CA基因為主[2]。既往研究資料報道中國乳腺癌人群中PIK3CA突變率約為32%-50%，全球突變率為31%-40%[3]。因此，如何進行精準檢測識別出這類患者是當下關注的熱點問題。一項薈萃分析探究了迴圈腫瘤DNA（ctDNA）在乳腺癌中檢測PIK3CA突變的準確性，並比較了腫瘤組織與血漿中PIK3CA突變的改變以及改變的影響因素，結果顯示二代測序（NGS）進行ctDNA檢測可以作為轉移性乳腺癌患者的首選檢測策略[4]。該研究為PI3K/AKT/PTEN通路改變乳腺癌患者的精準檢測提供了重要的循證依據。現攫取重要內容整理如下，以饗讀者。
研究方法
本研究採用系統性文獻回顧和個體患者資料薈萃分析來評估ctDNA在乳腺癌中檢測PIK3CA突變的診斷準確性。研究者檢索PubMed、EMBASE和Cochrane Library等至2020年12月31日發表的研究，主要針對以下關鍵詞進行檢索：“breast cancer”“BC”“breast”“phosphoinositide 3-kinase”“PIK3CA”“tissue”“liquid”“blood”。除此之外，還檢索了美國臨床腫瘤學會、歐洲醫學腫瘤學會和聖安東尼奧乳腺癌研討會上發表的摘要及www.clinicaltrials.gov上未發表的資料。
研究納入標準：經組織學證實診斷為早期（I/II/III期）或晚期（IV期）乳腺癌的患者；在組織和血漿樣本中檢測PIK3CA致病性變異的研究；透過血漿ctDNA分析檢測PIK3CA突變的研究。不符合納入標準的研究和正在進行的臨床試驗被排除在分析之外。
從納入的研究中提取資料，包括：第一作者姓名、發表年份、研究設計、患者數量、生物亞型、研究治療、腫瘤負荷、部位、診斷技術的檢測限和PI3K參考範圍、ctDNA突變等位基因分數（MAF）、取樣時間、以及真陽性（TPs）、真陰性（TNs）、假陽性（FPs）和假陰性（FNs）的數量。同時採取QUADAS-2量表來評估研究的偏倚風險。
圖1. 研究的流程圖
研究結果
本研究共篩選775篇文獻，經評估後最終納入24項研究（包含25個佇列）進行分析，其中一項研究包括前瞻性和回顧性兩個佇列，作為獨立的資料集進行分析，共1966例患者。
整體診斷準確性分析
研究分析結果顯示，ctDNA的敏感性和特異性分別為0.73(95% CI 0.70-0.77)和0.87(95%CI 0.85-0.89)，sROC曲線下的面積（AUC）為0.93。根據約登指數，在檢測時實現假陽性率最小化的最佳截斷值為0.6。在最佳截斷值的標準下，彙總一致性、陰性預測值（NPV）和陽性預測值（PPV）分別為0.87、0.86和0.89，而彙總的陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）和診斷比值比（DOR）分別為7.94、0.33和33.41。Fagan圖分析顯示，在預測試機率為37%的情況下，利用ctDNA進行PIK3CA突變檢測能提高後測試診斷率至77%，未檢測到突變則降低至15%。
圖2. 彙總ctDNA的敏感性、特異性及sROC曲線圖
圖3. 本研究的Fagan圖分析
亞組分析
本研究根據腫瘤負荷、樣本量、診斷技術、取樣時間、生物亞型及熱點突變等因素，將患者分為不同的亞組，並對每個亞組進行了單獨分析。
腫瘤負荷：研究分析顯示，ctDNA檢測在早期乳腺癌（55名患者）的敏感性為0.76，特異性為1.00，AUC為1.00；ctDNA檢測在晚期乳腺癌（1836名患者）的敏感性為0.77，特異性為0.86，AUC為0.92，顯示出ctDNA檢測對突變和野生型患者的極佳區分能力。儘管早期亞組的樣本量有限，但也發現了與晚期亞組相當的綜合診斷值。
圖4. 腫瘤負荷亞組的研究資料
樣本量：結果顯示，小樣本研究（≤45名患者，274名患者）中ctDNA檢測的敏感性為0.78，特異性為0.96，DOR為48.4，AUC為0.90；大樣本研究（>45名患者，1698名患者）中ctDNA檢測的敏感性為0.72，特異性為0.85，DOR為27.11，AUC為0.87。結果顯示較小樣本量的研究在特異性和DOR方面表現更好。
診斷技術：亞組分析結果顯示，使用下一代測序（NGS，307名患者）進行ctDNA檢測的敏感性為0.83，特異性為0.98，AUC為0.98；數字滴式/BEAMing（ddPCR/BEAMing，1485名患者）進行ctDNA檢測的敏感性為0.74，特異性為0.84，AUC為0.92；傳統聚合酶鏈反應（PCR，174名患者）進行ctDNA檢測的敏感性為0.51，特異性為0.96，AUC為0.77。結果表明，NGS技術在敏感性、特異性和AUC方面優於基於PCR的方法，並且在特異性方面沒有導致異質性，同時顯示出有利於NGS的PLR、NLR和DOR率。
圖5. 診斷技術亞組的研究資料
取樣時間：分析結果顯示，低時間間隔（≤18天，219名患者）的ctDNA檢測的敏感性為0.85，特異性為0.99，AUC為0.94；高時間間隔（>18天，679名患者）的ctDNA檢測的敏感性為0.66，特異性為0.83，AUC為0.89。結果表明，當組織和血漿樣本的採集時間間隔較短（≤18天）時，ctDNA檢測的效能最佳，顯示出更高的敏感性、特異性和AUC值。
生物學亞型：研究結果顯示，ctDNA檢測在HR+/HER2-（1357名患者）的敏感性為0.73，特異性為0.83，AUC為0.87；ctDNA檢測在HER2+（52名患者）的敏感性為0.57，特異性為1.00，AUC為0.86。結果表明，ctDNA檢測在兩種亞型中都具有較高的準確性，但HR+/HER2-亞型的ctDNA敏感性略高於HER2+亞型。
熱點突變：分析結果顯示，ctDNA檢測在E542/545X突變（421名患者）患者的敏感性為0.70，特異性為0.95，AUC為0.88；ctDNA檢測在H1047X突變（520名患者）的敏感性為0.74，特異性為0.98，AUC為0.93。結果表明，ctDNA檢測在檢測H1047X突變方面表現稍好。
表1. 本研究的Meta分析結果
研究結論
本薈萃研究表明，ctDNA檢測在乳腺癌中對於PIK3CA突變的診斷具有高準確性。對於存在內臟轉移和至少兩個轉移病灶的轉移性乳腺癌患者，利用NGS進行ctDNA檢測可以作為首選策略，尤其是在臨床依從性低或轉移部位難以獲取的情況下，可能準確替代組織腫瘤樣本檢測。該研究進一步探索了ctDNA檢測在乳腺癌中進行PIK3CA突變檢測的影響因素，以助於在實踐中進行檢測方法和樣本的選擇，有助於臨床進行精準檢測。
參考文獻：
[1].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2].Millis SZ, Ikeda S, Reddy S, et al. Landscape of Phosphatidylinositol-3-Kinase Pathway Alterations Across 19 784 Diverse Solid Tumors. JAMA Oncol. 2016 Dec 1;2(12):1565-1573.
[3].Huang CC, Tsai YF, Liu CY, et al. Comprehensive molecular profiling of Taiwanese breast cancers revealed potential therapeutic targets: prevalence of actionable mutations among 380 targeted sequencing analyses. BMC Cancer. 2021 Feb 25;21(1):199.
[4].Galvano A, Castellana L, Gristina V, et al. The diagnostic accuracy of PIK3CA mutations by circulating tumor DNA in breast cancer: an individual patient data meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2022 Sep 26;14:17588359221110162.
審批編號：CN-146509 過期日期：2025-10-30
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