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探討NSCLC生物標誌物分析，助力精準化治療
EGFR是非小細胞肺癌（NSCLC）患者最常見的驅動基因之一，EGFR基因檢測對於指導治療、預測療效、監測耐藥等方面都具有重要意義。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會已於2024年9月13日-17日在西班牙巴塞羅那成功舉行，本文將分享2024 ESMO肺癌分子研究領域內的兩項研究進展。
01
肺癌scRNA-seq分析揭示了EGFR 19del和L858R肺腺癌靶向治療和免疫治療效果的潛在機制[1]
大量臨床研究表明，與L858R突變NSCLC患者相比，19del NSCLC患者在吉非替尼或厄洛替尼治療中獲得了更高的緩解率和更長的無進展生存期（PFS）。另外關於免疫治療，L858R突變NSCLC患者可能比19del NSCLC患者從免疫檢查點抑制劑中獲得更多的益處。總的來說，EGFR突變亞型可以影響患者對靶向治療和免疫治療的反應，該研究旨在探索其中的潛在機制。
研究設計
研究者對40個來自EGFR L858R、19del和野生型患者的樣本進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq），以闡明不同的細胞狀態和特徵如何影響酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和免疫治療的不同臨床治療反應。
研究結果
一組高表達HGF和FGF7的癌症相關成纖維細胞（CAFs）在L858R突變患者中富集（72.7% vs 35.7%，P < 0.001）。這些CAFs可以透過分泌HGF和FGF7來抑制TKI的功效，為TKI壓力下的腫瘤細胞提供旁路生存訊號。在TKI治療中，較高的CAFs浸潤導致較短的PFS （P = 0.034）。相反，CAFs是促進T細胞募集和啟用的免疫有利亞群。L858R突變患者的CD8+T細胞更接近於祖細胞耗竭狀態，而19del患者的CD8+T細胞更接近於終細胞耗竭狀態。CAFs的高浸潤延長了免疫治療的PFS（P = 0.001）。
結論
CAF和腫瘤內在差異導致TKI和免疫檢查點抑制劑在19del和L858R突變腫瘤中的療效不同，靶向這些因子可能會提高特異性EGFR基因型患者的治療效果。
02
迴圈腫瘤DNA與腫瘤組織的聯合分子分析鑑定奧希替尼耐藥[2]
EGFR突變陽性晚期NSCLC患者對一線奧希替尼的耐藥是不可避免的，確定耐藥機制可以指導這些患者的後續靶向治療。由於患者體內的耐藥可能是異質性的，該研究透過完整的耐藥機制分析對接受一線奧希替尼治療的疾病進展（PD）患者的血漿和腫瘤組織進行下一代測序（NGS）。
研究設計
在這項前瞻性多中心研究中，入組患者在接受奧希替尼治療進展後，同時進行液體活檢和腫瘤活檢以分析耐藥機制。 血漿測序採用AVENIO ctDNA擴充套件板，腫瘤活檢採用符合當地標準的DNA和RNA NGS。 成功測序的標準是鑑定出EGFR突變。 分子腫瘤委員會（MTB）討論檢測結果，以制定治療建議。
研究結果
在2020年2月至2024年1月期間，150名患者入組。 在81%（122/150）的血漿樣本和94%（141/150）的腫瘤活檢中檢測到EGFR突變。 在79%（118/150）的患者中，在血漿和腫瘤組織中同時檢測到EGFR突變。 在這118例患者中的88例患者中，共檢測到136種耐藥機制： 其中45種在腫瘤組織中，37種在血漿中，54種在腫瘤和血漿中均有（一致性率： 40%）。 這88例患者中有27例在腫瘤和血漿中均有EGFR、MET和/或ERBB2擴增，14例患者僅在腫瘤中檢測出。 在所有150名患者中，如果僅透過腫瘤活檢，將能識別出75%的耐藥機制； 而如果僅透過血漿測序，這一比例為59%。 最終，MTB建議58例患者接受化療，54例患者接受靶向治療，依從率為77%。
結論
與單一檢測模式相比，血漿測序和腫瘤活檢聯合分析揭示了更多的耐藥機制，該研究強調了結合兩種模式對耐藥機制和相關治療方案進行完整評估的重要性。
結 語
分子檢測已成為NSCLC規範化診斷的必要檢測，肺癌的精準醫療正透過多角度的分子探索得到不斷推進。在這一領域，關鍵分子標誌物如EGFR、MET、HER2等在肺癌治療中扮演著至關重要的角色。19del與L858R雖然都屬於EGFR敏感突變，但是針對靶向治療、免疫治療的反應差別大，研究證實CAF和腫瘤內在差異是導致TKI和免疫檢查點抑制劑在19del和L858R突變腫瘤中療效不同的因素，後續可探索針對性的治療。EGFR抑制劑現已更新到第三代，但靶向藥物治療或早或晚仍會出現耐藥情況，在基因檢測的選擇時，研究證實與單一檢測模式相比，血漿測序和腫瘤活檢聯合分析可揭示更多的耐藥機制。
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參考文獻：
[1]H. Wang, Y. Zhang, Y. Xu, et al. Lung cancer scRNA-seq analyses reveal potential mechanisms causing different efficacy of target therapy and immunotherapy between EGFR 19del and L858R lung adenocarcinoma. ESMO 2024. Abstract 224P.
[2]T. van der Wel, M. Jebbink, S. Badrising, et al. Combined molecular analysis of circulating tumour DNA and tumour tissue to identify osimertinib resistance. ESMO 2024. Abstract 1262P.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
